在基因媒介性心肌炎中对先天免疫激活的敏感性

科学领域:

• 心血管生物学 心血管生物学
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 遗传学 遗传学 是一个

背景情况:

• 心肌炎表现为胸痛,心律失常和心力衰竭,通常需要支持性护理.
• 编码desmoplakin的DSP基因的突变越来越多地与心肌炎有关.
• 了解先天免疫在DSP相关心肌炎中的作用,对于开发向疗法至关重要.

研究的目的:

• 使用工程心脏组织 (EHTs) 建模DSP相关心肌炎.
• 调查先天免疫在DSP相关心肌炎的发病过程中的作用.
• 确定干预DSP相关心脏病的潜在治疗点.

主要方法:

• 从人类诱导的多能干细胞衍生心肌细胞 (hiPSC-CMs) 产生的EHTs,具有DSP截断变体 (DSPtv) 和DSP同胞性删除 (DSP-/-).
• 在EHTs中分析了转录基因特征和细胞因子释放.
• 评估了EHT收缩功能和对托尔类受体 (TLR) 刺激和机械应变的反应.
• 评估了胆固醇,NF-κB抑制剂和腺因基因编辑用于基因组校正的疗效.

主要成果:

• DSP-/- EHTs表现出基线先天性免疫激活和细胞因子释放,对TLR刺激过敏和更大的收缩功能障碍.
• DSPtv EHTs对TLR刺激的敏感性增加,并在应力下出现功能缺陷,表明收缩储备减少.
• 胆固醇或NF-κB抑制剂在DSPtv EHTs中改善了应变诱导的力量缺陷.
• 对DSP变异的基因组校正减少了来自EHTs的炎症生物标志物释放.

结论:

• EHT有效地模拟了人类心肌炎的电气和收缩表型.
• 细胞因子释放被认为是DSP相关心肌炎中肌原性易受炎症的关键因素.
• 在DSP变体中增加的先天免疫激活和敏感性为临床干预提供了可行的目标.