异卵性Spink1缺乏促进了小鼠的素依赖性慢性胰腺炎

科学领域:

• 胃肠病学和肝病学 胃肠学和肝病学
• 遗传学和分子生物学
• 疾病建模 疾病建模

背景情况:

• 异卵性SPINK1突变已成为人类慢性胰腺炎的风险因素.
• 以前的异卵性Spink1干扰的小鼠模型显示没有胰腺表型,造成了矛盾.
• 使用CRISPR/Cas9基因组编辑,生成了一种新型异卵性Spink1被删除的小鼠模型 (Spink1-KO).

研究的目的:

• 解决人类遗传数据和小鼠模型之间关于SPINK1在胰腺炎中的作用的矛盾.
• 在素独立型和素依赖型胰腺炎模型中研究异体Spink1缺乏的影响.
• 评估Spink1-KO^het等位基因对急性和慢性胰腺炎发展和严重性的影响.

主要方法:

• 通过使用CRISPR/Cas9.9生成异构 Spink1被删除的小鼠 (Spink1-KO^het)
• 在接受过渡性和长期的素过度刺激的Spink1-KO小鼠中研究了胰腺炎的严重程度.
• 交叉Spink1-KO小鼠与自动激活的试原突变菌株 (T7D23A,T7D22N,K24R) 来研究自发性慢性胰腺炎.

主要成果:

• 在 Spink1-KO^het小鼠中,长时间的素刺激导致胰腺内素活性增加和更严重的急性胰腺炎.
• 斯宾克1-KO小鼠在急性发作后发展出进展性慢性胰腺炎的特征,与快速恢复的对照群不同.
• 在试原突变小鼠菌株中,Spink1-KO^het等位基因显著恶化慢性胰腺炎.

结论:

• 异卵性SPINK1缺乏会在长时间刺激下加剧急性胰腺炎,并促进慢性胰腺炎.
• 这些发现支持SPINK1在素依赖性胰腺炎中的作用,与人类遗传风险因素保持一致.
• 有限的素诱导性胰腺炎没有受到影响,与素活性不致病的模型一致.