一个嵌入HLA签名的空间架构,用于预测细胞癌中免疫治疗的临床反应

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 基因组学就是基因组学.

背景情况:

• 在晚期清细胞细胞癌 (aRCC) 中预测免疫检查点阻塞 (ICB) 的反应仍然是一个重大的临床挑战.
• 了解瘤免疫微环境是提高ICB疗效的关键.

研究的目的:

• 进行aRCC的综合多组学映射,以确定可预测ICB反应的生物标志物.
• 通过发现和独立的临床队列验证发现.
• 探索治疗策略,以提高ICB的疗效.

主要方法:

• 交叉连接的大型瘤转录组 (>1,000名患者) 用单细胞和空间分辨率分析.
• 开发了一个交叉omics机器学习管道来导出瘤转录基因足迹.
• 在现实世界和独立的临床队列中验证了预测签名.
• 用RENCA瘤小鼠模型进行治疗实验.

主要成果:

• 鉴定出一种患者特异性交叉声,这种交叉声是发生在益炎性瘤相关巨细胞和耗尽的CD8+T细胞之间,与一种有利于瘤新抗原的人类白细胞抗原 (HLA) 谱系相关.
• 衍生出基于机器学习的转录组签名,与积极的ICB结果相关联.
• 证明CD40激动性结合PD1阻断增强了抗瘤免疫力,并在临床前模型中实现了最大的疗效.

结论:

• 呈现了在aRCC中驱动ICB响应的免疫架构的多态和空间地图.
• 突出了一个新的新抗原驱动的免疫特征,用于预测ICB治疗的成功.
• 建议针对巨细胞和T细胞的组合免疫疗法作为一个有希望的治疗策略.