分子生成,QSAR和分子动态模拟研究用于DNA聚合酶甲基抑制剂的虚拟查
Zijian Qin1, Lei Liu1, Mohan Gao1
1Tianjin Key Laboratory of Molecular Design and Drug Discovery, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, 306 Huiren Road, Tianjin, 300301, P.R. China.
Current computer-aided drug design
|May 23, 2024
概括
这项研究开发了机器学习模型,用于选DNA聚合酶甲基 (Polθ) 抑制剂用于癌症治疗. 这些模型成功生成并确定了有前途的候选药物,有助于设计用于同源重组缺陷癌症的新疗法.
科学领域:
- 计算化学和化学信息学.
- 药物发现和药物化学.
背景情况:
- DNA聚合酶甲基 (Polθ/POLQ) 是同源重组缺陷癌症的治疗点.
- 目前还没有批准的药物用于向POLQ,这凸显了对新型抑制剂的需求.
研究的目的:
- 开发用于预测Polθ抑制剂生物活性的机器学习模型.
- 为选产生多样化的分子结构.
- 为了虚拟选生成的分子并分析结合模式.
主要方法:
- 使用随机森林和深度神经网络的定量结构-活动关系 (QSAR) 模型.
- 通过子结构替换和转移学习进行分子生成.
- 虚拟选使用分子对接和共识QSAR.
- 分子动力学模拟和MM/GBSA用于结合分析.
主要成果:
- 开发了QSAR模型,其MCC值为0.651 (基于连接体) 和0.361 (基于结构).
- 与标准对接相比,机器学习改善了主动姿势的预测.
- 产生了96,490个分子,其中10个被选为有前途的候选分子.
- 通过分子动力学模拟,确定了四种关键相互作用.
结论:
- 开发的模型和选工作流可以作为药物设计的可靠工具.
- 已识别的抑制剂和结合方式为开发强效的Polθ抑制剂提供了基础.
