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Updated: Jun 25, 2025
11:44
Generation of a Humanized Mouse Liver Using Human Hepatic Stem Cells
Published on: August 29, 2016
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使用FRG人性化小鼠识别per-和多甲基物质诱导的肝毒性新型机制
Dakota R Robarts1, Diego Paine-Cabrera1, Manasi Kotulkar1
1Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics, University of Kansas Medical Center, 3901 Rainbow Blvd., MS1018, Kansas City, KS, 66160, USA.
Archives of toxicology
|May 23, 2024
概括
像PFOA,PFOS和GenX这样的和多基物质 (PFAS) 会导致肝脏损伤. 人性化小鼠研究显示,PFAS对人类肝细胞产生影响,并扰乱昼夜节律,为PFAS毒性机制提供了新的见解.
科学领域:
- 环境健康科学 环境健康科学
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 包括PFOA,PFOS和GenX在内的和多基物质 (PFAS) 是普遍存在的环境污染物.
- 动物研究将PFAS暴露与癌症等不良肝脏结果联系起来,但人类的相关性尚不清楚.
- 在人类中PFAS诱导的肝毒性背后的精确分子机制需要进一步研究.
研究的目的:
- 为了研究PFAS诱导的肝脏不良影响的人类相关的分子机制.
- 评估PFOA,PFOS和GenX对人性化小鼠模型中的肝功能和基因表达的影响.
- 确定PFAS暴露影响的新途径,包括对昼夜节律的影响.
主要方法:
- 利用了FRG肝细胞的化化小鼠,重新填充了功能性人类肝细胞.
- 通过饮用水给药PFOA,PFOS或GenX,持续28天.
- 进行了与人类基因组一致的RNA测序,上游调节器分析和生物化学研究.
主要成果:
- 这三种PFAS都在人性化小鼠肝脏中诱导了显著的肝细胞增殖.
- PFOS降低了血清胆固醇,而GenX则增加了LDL/VLDL.
- RNA测序确定了许多差异表达的基因,揭示了p53的激活和受体和NR1D1 (心律调节器) 的抑制.
结论:
- FRG人性化的小鼠为研究人类特异性PFAS毒性提供了一个相关的模型.
- 暴露于PFAS会影响人类肝细胞,导致增殖和改变基因表达.
- PFAS暴露通过NR1D1抑制影响昼夜节律调节,代表了一种新的毒性机制.
