基于结构的虚拟选,对不偏见的和以RNA为重点的库进行选,以确定HCVIRES模型系统的新配体
Elisabeth Kallert1, Laura Almena Rodriguez1, Jan-Åke Husmann1
1Institute of Pharmaceutical and Biomedical Sciences, Johannes Gutenberg-University Staudingerweg 5 55128 Mainz Germany kerstec@uni-mainz.de.
RSC medicinal chemistry
|May 24, 2024
概括
研究人员确定了针对型肝炎病毒内部核糖体入口部位 (HCV IRES) 的小分子. 这项研究证明了基于结构的虚拟选.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 用小分子向病毒RNA是一种新兴的治疗策略.
- 肝炎C病毒内部核糖体进入部位 (HCV IRES) 是开发翻译抑制剂的关键目标.
- 开发抑制剂对于对抗药物耐药性突变的准备至关重要.
研究的目的:
- 为了识别与HCVIRES亚域IIa结合的新型小分子.
- 为了验证基于结构的RNA标虚拟查的有效性.
- 为优化潜在的抗病毒化合物提供起点.
主要方法:
- 选了以RNA为重点和公正的小分子库.
- 使用分子对接和药分析进行了基于结构的虚拟选.
- 通过微尺度热泳 (MST) 和弗斯特尔共振能量转移 (FRET) 试验验验证了成功的结果.
主要成果:
- 确定了十个具有针对HCVIRES的微分子功效的命中分子.
- 化合物8b是一种2 - 瓜尼迪诺 - 基纳林衍生物,表现出最强的结合 (EC50为61μM).
- 打击化合物具有有利的特性,如低分子量和中等脂友性.
结论:
- 基于结构的虚拟查是发现RNA向小分子的可行方法.
- 已识别的2 - 瓜尼迪诺 - 基纳林系列代表了 HCV IRES 抑制剂开发的有前途的起点.
- 进一步的化学衍生可以优化这些化合物以增强抗病毒活性.
