开发一种新的化物分类模型,以评估氨酸捕获试验中的反应性代谢物形成,并调查重要的子结构
Yuki Umemori1, Koichi Handa1, Saki Yoshimura1
1DMPK Research Department, Teijin Institute for Bio-Medical Research, TEIJIN PHARMA LIMITED, 4-3-2 Asahigaoka, Hino-shi, Tokyo 191-8512, Japan.
Biomolecules
|May 24, 2024
概括
开发一种新的计算模型可以通过分析共价结合风险来预测药物诱导的肝损伤 (DILI). 这种机器学习方法改进了评估活性代谢物的传统方法,有助于药物安全性评估.
科学领域:
- 计算化学是一种计算化学.
- 药物代谢和毒理学的药物代谢.
- 机器学习在药物发现中的作用
背景情况:
- 药物诱导性肝损伤 (DILI) 的预测是具有挑战性的,因为复杂的药物机制.
- 囊素捕获试验检测到反应性代谢物,但需要大量的劳动力.
- 需要有效的in silico方法来评估共价约束风险.
研究的目的:
- 开发和验证一个in silico分类模型,用于预测囊捕获试验的结果.
- 评估消息传递神经网络 (MPNN) 和随机森林 (RF) 模型的预测性能.
- 为了识别与共价结合相关的化学子结构.
主要方法:
- 收集了 475 种化合物与实验性氨酸捕获试验数据 (248 个阳性, 227 个阴性).
- 使用MPNN和RF开发机器学习模型,并使用扩展连接指纹 (ECFP) 4.
- 在使用AUC-ROC的时间分割数据集上评估模型性能.
主要成果:
- 在MPNN模型中,AUC-ROC达到0.625,在持久测试组中表现优于RF模型 (0.559).
- 该MPNN模型显示出更高的预测能力,用于囊捕获试验.
- 确定了有助于阳性氨酸捕获试验结果的子结构,与先前的研究一致.
结论:
- 在 silico MPNN 分类模型显示出对囊捕获试验的卓越预测能力.
- 这种计算方法为评估共价结合风险提供了更有效的替代方案.
- 这些发现有助于改善药物诱导的肝损伤的预测.
