通过LC-MS/MS开发一种量化方法来测量酶抑制剂的含量,其中包括化的化衍生物化

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 分析化学 分析化学

背景情况:

• 酶酶活性消耗氨酸,抑制T细胞和NK细胞功能,影响免疫力.
• 阿基因酶抑制是通过逆转免疫抑制来治疗瘤和呼吸系统疾病的治疗策略.
• 水友性氨酶抑制剂在生物分析方面具有挑战,需要使用RP-ESI-MS/MS等标准方法进行表征.

研究的目的:

• 开发一种灵敏,高通量生物分析方法,用于表征性氨酶抑制剂.
• 克服低或负的LogD特征的局限性,这些特征与常见的分析技术不相容.
• 应用验证的方法来评估一种新型阿基因酶抑制剂原药的体内ADME特性.

主要方法:

• 开发一种甲基化物衍生技术,以增强极性氨酶抑制剂分析物的疏水性.
• 采用逆相色谱 (Waters XBridge BEH C18列) 与梯度化进行样本分离.
• 质谱仪在正模式下运行,使用电喷射电离,以量化特定的m/z转换.

主要成果:

• 一种灵敏而强大的生物分析方法,具有1.00-10,000 ng/mL的线性校准范围,已成功开发和合格.
• 该方法证明了基于酸的酶抑制剂前药AZD0011及其活性有效载荷AZD0011-PL的有效量化.
• 验证的试验成功地用于评估AZD0011和AZD0011-PL的体内ADME特性.

结论:

• 一种新的衍生策略有效地解决了性氨酶抑制剂所带来的生物分析挑战.
• 开发的方法为高通量分析和体内药理动力学研究提供了一个强大的平台.
• 这一进步有助于描述和开发新的氨酶向治疗方法.