在基中使用分子对接来解释HC和THCV异构体受体结合行为的差异:揭示新的结合模式
Mehdi Haghdoost1, Yossef López de Los Santos2, Megan Brunstetter3
1Nalu Bio Inc., 38 Keyes Avenue, Suite 117, San Francisco, CA 94129, USA.
甲基卡纳比瓦林 (THCV) 异构体作为CB1受体对抗剂,而六卡纳比 (HHC) 异构体是部分激动剂. 结构上的差异极大地影响了它们的结合性和活动性.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 大麻素科学 大麻素科学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 植物大麻素异构体的结构变化会影响生物活性.
- 了解大麻素受体相互作用对于治疗开发至关重要.
研究的目的:
- 为了比较四大麻素 (THCV) 和六大麻素 (HHC) 异构体的CB1受体结合功能.
- 通过体外试验和分子对接,阐明观察到的活动差异背后的分子机制.
主要方法:
- 在体外CB1受体的激动性/对抗性测试.
- 分子对接模拟用于预测连接体-受体相互作用.
- 使用IC50和EC50值来确定功效.
主要成果:
- ∆9-和∆8-THCV异构体表现出CB1受体的对抗性,其中∆9-THCV比∆8-THCV (IC50 = 119.6 nM) 强 (IC50 = 52.4 nM).
- 分子对接揭示了THCV异构体的独特结合姿势,包括CB1受体侧口袋中的新姿势,表明存在对抗机制.
- 9R-HHC (EC50 = 53.4 nM) 和9S-HHC (EC50 = 624.3 nM) 被确定为部分CB1激动剂,其中9R-HHC的效果明显更强.
- 9S-HHC采用了独特的结合形状,这解释了与9R-HHC相比,其激素活性降低.
结论:
- 结构细微差别决定了THCV和HC异构体在CB1受体上的独特药理特征.
- THCV异构体作为CB1抗剂起作用,可能通过与CB1受体侧口袋的相互作用.
- HHC异构体在CB1表现出部分激动性,其中立体化学 (9R与9S) 具有关键的影响力和结合模式.
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