通过转化生长因子-β1激活核因子-κB驱动了神经母细胞瘤中瘤微环境介导的耐药性
Kévin Louault1, Laurence Blavier1, Men-Hua Lee1
1Cancer and Blood Diseases Institute, Department of Pediatrics, Children's Hospital Los Angeles and the University of Southern California, Los Angeles, CA, 90027, USA.
在瘤微环境 (TME) 中转化生长因子β1 (TGF-β1) 通过激活TAK1/NF-κB/SMAD2通路来增强神经母细胞瘤的耐药性. 抑制这种途径会逆转抵抗,提供一个新的治疗点.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 癌症生物学 癌症生物学
- 分子医学是分子医学.
背景情况:
- 瘤微环境 (TME) 显著影响癌症治疗结果.
- 内在和外在的TME因素有助于各种癌症的治疗耐药性,包括神经母细胞瘤 (NB).
- 在TME内分泌的转化生长因子-β1 (TGF-β1) 已与促进NB细胞中药物耐药性有关.
研究的目的:
- 研究TGF-β1在神经母细胞瘤中介的TME药物耐药性中的作用.
- 阐明TGF-β1诱导的耐药性背后的分子机制.
- 确定克服神经母细胞瘤中药物耐药性的潜在治疗点.
主要方法:
- 在实验室中对人类NB细胞系对多克索鲁比 (DOX) 和埃托 (ETOP) 的敏感性测定,与瘤相关的巨细胞 (TAM) 和介质细胞/癌症相关纤维细胞 (MSC/CAF) 共同培养.
- 使用异种移植和原发性瘤样本进行验证实验.
- 药理和基因抑制关键信号分子,包括NF-κB,TAK1和SMAD2.
主要成果:
- 在TME中TGF-β1增加了NB细胞对DOX和ETOP的抗性.
- 药物耐药性与高排泄载体和抗亡蛋白表达相关,由TGF-β1诱导的TAK1/SMAD2激活和随后的NF-κB激活介导.
- 抑制NF-κB,TAK1/SMAD2或TGF-β受体信号反转药物耐药性.
- TGF-β/TAK1/NF-κB/SMAD2通路对IL-6,LIF和OSM进行了上调,通过STAT3激活创建了一个自克林循环,进一步促进了耐药性.
- 在异种移植和患者衍生的NB瘤中观察到核酸-NF-κB的增加,这些NB瘤含有丰富的TME细胞,这些细胞对Etoposide有耐药性,但对TGF-βR1/ALK5抑制有反应.
结论:
- 由TME组件分泌的TGF-β1通过TAK1/NF-κB/SMAD2信号轴驱动神经母细胞瘤的耐药性.
- 这一途径涉及自身隐性细胞因子信号传递 (IL-6,LIF,OSM) 和STAT3激活.
- 向TGF-β/TAK1/NF-κB/SMAD2通路提供了一个新的治疗策略,以克服神经母细胞瘤中TME介导的耐药性.
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