脑透性progranulin的周围表达在前叶退化病变的小鼠模型中拯救了病理
Marvin Reich1,2,3, Matthew J Simon4, Beate Polke5
1German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), 81377 Munich, Germany.
Science translational medicine
|June 5, 2024
概括
使用AAV(L的外周基因疗法:bPGRN恢复了大脑中的progranulin (PGRN) 水平,有效地治疗了小鼠模型中的前叶退化 (FTLD-GRN) 症状和病理.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 遗传学 是一个遗传学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 进激素 (PGRN) 缺乏导致前叶退化与TDP-43病理 (FTLD-GRN).
- 目前针对FTLD-GRN的中枢神经系统基因疗法面临着与大脑暴露和生物分布的挑战.
- 恢复PGRN水平是FTLD-GRN的关键治疗目标.
研究的目的:
- 开发和评估一种针对FTLD-GRN的新型外围基因疗法策略.
- 评估一种向肝脏的腺相关病毒 (AAV) 的疗效,该病毒传递一种透大脑的PGRN变种 (AAV(L):bPGRN).
- 在临床前的FTLD-GRN模型中研究局部给药的PGRN的治疗潜力.
主要方法:
- 开发了AAV(L):bPGRN用于持续的外围PGRN表达.
- 给予AAV(L):bPGRN到Grn淘汰和GrnxTmem106b双淘汰的FTLD-GRN的小鼠模型.
- 评估行为,病理和分子FTLD-GRN表型.
- 在实验室中使用人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 衍生的微质细胞和神经元验证的发现.
主要成果:
- AAV(L):bPGRN治疗显著改善了FTLD-GRN小鼠的运动功能缺陷.
- 减少TDP-43酸化,改善蛋白质降解,并使脂质代谢正常化.
- 在大脑中减少了质体和神经退行.
- 外源性PGRN替代改善了人类iPSC模型中的TDP-43病理和神经元损失.
结论:
- 周围给予的大脑透性PGRN替代是一种可行的治疗策略,用于FTLD-GRN.
- 这个AAV平台为治疗FTLD-GRN提供了一个有希望的临床前概念证明.
- 这种方法也可能适用于其他中枢神经系统疾病.
