代谢学同时导出基准剂量估计,并在老鼠生物试验中发现代谢生物转换
Elena Sostare1, Tara J Bowen2, Thomas N Lawson1
1Michabo Health Science Ltd., Union House, 111 New Union Street, Coventry CV1 2NT, U.K.
Chemical research in toxicology
|June 6, 2024
概括
代谢学和基准剂量 (BMD) 建模揭示了化学物质对肝脏代谢的影响. 这种方法,使用三酸 (TPhP) 在老鼠中,确定了代谢干扰和异生物代谢,为化学安全评估提供了洞察力.
科学领域:
- 毒基因组学和暴露科学
- 代谢学和生物标志物的发现.
- 计算毒理学和风险评估.
背景情况:
- 基准剂量 (BMD) 建模对于估计导致生物变化的化学剂量至关重要.
- 转录性BMD与顶端端点保持一致,这表明分子BMD可以提供健康指导.
- 代谢学补充了转录学,通过捕捉更接近顶峰终点的下游效应.
研究的目的:
- 在体内代谢学数据中应用BMD建模,用于暴露于三酸 (TPhP) 的数据.
- 为了比较代谢性BMDs与转录性和顶点终点BMDs.
- 调查TPhP对肝脏代谢的影响,并确定生物转化产品.
主要方法:
- 液体染色学-质谱学和基于1HNMR光谱的代谢学在老鼠肝脏组织上.
- 应用BMDExpress2软件来分析2903代谢特征的剂量反应数据.
- 多omics路径分析整合了代谢学和转录学数据.
主要成果:
- 2903内生代谢特征显示肝脏代谢中的剂量反应扰乱.
- 代谢性BMD估计是敏感的,与转录性BMD相比,比临床化学和尖端终点更敏感.
- 暴露于TPhP显著影响了胆固醇通路,并激活了外来生物代谢,发现了11种TPhP生物转化产物.
结论:
- 代谢学,结合BMD建模和转录学,可以估计用于化学风险评估的机械定起点.
- 代谢学有效地检测出异生物生物转化产品,增强毒动性评估 (例如,经合组织测试指南417).
- 这种多学科的方法为评估化学品安全并推导出基于健康的指导值提供了一个强大的框架.
