对细胞染色体P450 2C9*14和*27变体与洛萨坦复合体中的结构和生物物理分析
Sonia J Parikh1, Sreeja Edara1, Shruti Deodhar1
1Department of Pharmaceutical Sciences, Albany College of Pharmacy and Health Sciences, 106 New Scotland Avenue, Albany, NY 12208, USA.
CYP2C9酶的遗传变异,特别是*14和*27变异,显示对药物洛萨坦的结合亲和力降低. 这种结构和生物物理分析提供了关于由于这些常见的遗传多态化而改变药物代谢的见解.
科学领域:
- 药物基因组学 药物基因组学
- 酶动力学 酶动力学
- 药物代谢药物代谢
背景情况:
- 人类细胞染色体P450 (CYP) 酶,特别是CYP2C9基因,对于代谢大多数药物药物至关重要.
- CYP2C9具有高度多态性,有超过80个已识别的单核酸变化,可以显著影响药物清除.
- 了解这些变异是个性化医疗和预测药物疗效的关键.
研究的目的:
- 从结构和生物物理上分析两种CYP2C9多态变体, *14 (Arg125His) 和 *27 (Arg150Leu),与药物洛萨坦复合.
- 研究这些特定的遗传变异如何影响药物结合,并可能改变代谢活性.
主要方法:
- 使用X射线结晶学来确定与洛萨坦复合的CYP2C9*14和CYP2C9*27的结构.
- 使用异热定位热量计 (ITC) 测量了洛萨坦与这些酶变体的结合亲和力.
主要成果:
- X射线结构揭示了两个洛萨坦分子与CYP2C9*14和*27两种变体结合,一个靠近血红素活性部位,另一个在外围.
- 洛萨坦的结合构造与野生类型相同,但结合分子的数量不同 (野生类型的两对三).
- 与野生型CYP2C9相比,ITC的实验表明洛萨坦对*14和*27变体的结合亲和力较低.
结论:
- 该研究提供了对CYP2C9遗传多态性 (*14和*27) 的功能后果的结构和生物物理见解.
- 降低的结合亲和力表明,在携带这些CYP2C9等位基因的个体中,洛萨坦的代谢活性降低的潜在机制.
- 这些发现有助于理解药物反应的个体间变异性,并优化药物治疗.
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