一种具有抗瘤活性的选择性FGFR1/2 PROTAC降解剂
Ying Kong1, Xinyue Zhao2, Zhaofu Wang3
1Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai, China.
Molecular cancer therapeutics
|June 10, 2024
概括
一种新型药物BR-cpd7选择性地向并降解FGFR1/2,抑制癌细胞的增殖. 这种有针对性的方法显示出治疗由FGFR1/2异常驱动的癌症的前景,并减少了副作用.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 异常的纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 激活驱动各种人类癌症.
- 现有的FGFR抑制剂缺乏选择性,导致有效性和副作用受到损害.
研究的目的:
- 开发和描述一种选择性FGFR1/2-向剂.
- 评估BR-cpd7在FGFR驱动癌症中的治疗潜力.
主要方法:
- 一个向蛋白解的嵌合体 (PROTAC) 的开发,BR-cpd7.7.
- 在体外评估FGFR异形特异性和降解功效.
- 关于细胞循环停止和增殖抑制的机制研究.
- 在FGFR1-依赖性肺癌模型中的体内疗效研究.
主要成果:
- BR-cpd7对FGFR1/2比FGFR3具有很高的选择性 (降解度约为10nmol/L).
- 在FGFR1/2-依赖性癌细胞中,BR-cpd7诱导细胞循环停止和阻断增殖.
- 在肺癌模型中,体内观察到显著的抗瘤效应和FGFR1减弱.
- BR-cpd7对缺乏FGFR异常的癌细胞表现出最小的活性.
结论:
- BR-cpd7是一种高度选择性的FGFR1/2降解剂,具有强大的抗癌活性.
- BR-cpd7代表了对FGFR1/2-驱动的人类癌症的有希望的治疗候选者.
- 这种药物为向癌症治疗提供了一种新的策略,具有更好的选择性.
