动态单细胞转录组学定义了脏FGF23/KL生物活性和新的细分体特定的炎症点

科学领域:

• 分子内分泌学分子内分泌学
• 脏生理学 脏生理学
• 系统生物学 系统生物学

背景情况:

• 纤维细胞生长因子23 (FGF23) 和它的核心受体αKlotho (KL) 是酸盐代谢的关键调节者.
• 对脏FGF23作用的精确时空机制及其与炎症的相互作用的理解仍然不充分.
• 改变的FGF23水平与罕见和常见的代谢综合征有关,强调需要了解其功能.

研究的目的:

• 在单细胞分辨率下阐明脏FGF23生物活性的时空机制.
• 为了确定特定的细胞群和信号通路,调解FGF23对酸盐代谢的影响.
• 研究FGF23信号与炎症通路之间的相互作用,特别是TNF/NF-κB.

主要方法:

• 在多个时间点注射复合FGF23 (rFGF23) 后,小鼠脏的单细胞RNA测序 (scRNAseq).
• 用scRNAseq数据进行计算分析,以识别不同的细胞群并追踪FGF23的生物活性.
• 整合ATAC-seq和RNA-seq数据以精确确定涉及FGF23信号的基因组调节元素.

主要成果:

• 根据构成性KL表达,FGF23的生物活性被映射到特定的细胞群体,包括近端和远端管道,这取决于构成性KL表达.
• 时间FGF23反应诱导了不同的细胞身份,并通过早期和晚期的转录规律调节了MAPK和维生素D代谢途径.
• 确定了FGF23介导的MAPK信号与TNF受体/NF-κB炎症通路之间的意想不到的交叉声,从而抑制了FGF23的生物活性.

结论:

• 在单细胞分辨率下发现了新型FGF23调节通路和脏中的细胞反应.
• 这些发现揭示了FGF23信号和炎症通路 (TNF/NF-κB) 之间的关键相互作用,影响了FGF23的生物活性.
• 这些见解为了解FGF23依赖性疾病机制和为矿物代谢障碍制定有针对性的治疗策略提供了基础.