益生菌和微生物代谢物维持屏障和神经肌肉功能,清洁蛋白质聚合,以延迟TDP43突变小鼠的疾病进展

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 胃肠病学 胃肠病学
• 微生物学 微生物学

背景情况:

• 肌缩侧面硬化症 (ALS) 是一种神经肌肉疾病,其特征是运动神经元退化.
• 在ALS小鼠模型中,肠道功能障碍和微生物失衡在表达43kDa (hmTDP43) 的DNA结合蛋白的人类突变性交换反应表达的神经肌肉症状之前.
• 肠-大脑轴与ALS病变产生有关,突出显示需要研究肠道和神经元的变化.

研究的目的:

• 在hmTDP43小鼠中研究ALS进展期间肠道,神经元,障碍物和炎症的病理生理变化.
• 探索使用细菌代谢物 (酸盐) 或益生菌来延迟ALS发病的潜在恢复肠道和微生物平衡的可能性.
• 阐明TDP-43聚合背后的机制及其对肠质细胞 (EGC) 的影响.

主要方法:

• 在TDP43和野生型小鼠中对肠道流动性,透性,肌肉完整性和蛋白质表达 (hmTDP43,GFAP,α-SMA,ZO-1,Claudin-5) 的比较分析.
• 评估肠道微生物组成 (Butyrivibrio fibrisolvens, Bacteroides fragilis) 和酸盐的产生情况.
• 测量血清炎症性细胞因子 (IL-6,IL-17,IFN-γ) 和脂多糖 (LPS).
• 在体外研究中,使用与丁酸盐或益生菌治疗的TDP43小鼠培养的EGC (VSL#3).
• 对丁酸盐或VSL#3对TDP43小鼠运动功能 (旋转杆测试),肠道参数,蛋白质表达和炎症的治疗作用的评估.

主要成果:

• TDP43小鼠表现出肠道流动性降低,肠道透性增加,肠道肌肉衰弱.
• 在TDP43小鼠的结肠,脊髓和大脑中观察到升高的hmTDP43和GFAP,降低了α-SMA,ZO-1和Claudin-5.
• 在TDP43小鼠中,减少了酸盐产生细菌 (Butyrivibrio fibrisolvens) 和增加了Bacteroides fragilis,以及血清炎症细胞因子和LPS的升高.
• TDP43 EGCs显示hmtDP43聚合,增加了GFAP,以及IBA1.
• 丁酸盐或VSL#3治疗显著改善了运动功能,肠道流动性和透性,同时降低了GFAP,TDP43和炎症标志物,并恢复了α-SMA,ZO-1和Claudin-5的表达.
• 治疗还增强了酸盐和Butyrivibrio纤维溶剂的产生,并减少了EGC中的TDP43聚合.

结论:

• 肠道功能障碍和微生物失调是ALS发病的早期事件,与TDP-43蛋白质病变有关.
• 用酸盐或益生菌恢复肠道和微生物平衡是一种有希望的治疗策略,可以延迟ALS的进展.
• 通过有益的细菌和代谢物向肠-大脑轴代表了ALS治疗的新方法.