在小鼠体内编辑肺干细胞以进行持久的基因校正
Yehui Sun1, Sumanta Chatterjee1, Xizhen Lian1
1Department of Biomedical Engineering, Department of Biochemistry, Simmons Comprehensive Cancer Center, Program in Genetic Drug Engineering, The University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.
Science (New York, N.Y.)
|June 13, 2024
概括
优化的脂质纳米粒子 (LNP) 在肺干细胞中实现了高水平的基因组编辑,提供了持久的疾病治疗方法. 这一突破使得性纤维化 (CF) 等疾病的有效基因组校正成为可能.
科学领域:
- 基因编辑和再生医学
- 用于治疗的纳米技术
- 肺部和遗传疾病的研究
背景情况:
- 在体内对基因组进行校正是长期治愈疾病的有希望的策略.
- 在当前的治疗方法中,有效的干细胞编辑仍然是一个重大挑战.
- 针对特定组织提供基因编辑工具对于疗效至关重要.
研究的目的:
- 证明针对肺部的优化脂质纳米颗粒 (LNP) 在体内干细胞基因组编辑的有效性.
- 在临床前模型中评估基因组编辑和治疗反应的持久性.
- 评估LNP介导的基因编辑治疗遗传性肺部疾病,特别是囊性纤维化 (CF) 的潜力.
主要方法:
- 为基因编辑组件 (mRNA和sgRNA) 开发和优化肺向的LNP.
- 静脉注射基因编辑LNP在可激活的tdTomato记者小鼠中,以评估肺干细胞编辑效率和耐用性.
- 在初级患者衍生的支气管上皮细胞和CF小鼠模型中应用NG-ABE8e mRNA-sgR553XLNP来评估囊性纤维化转膜导电调节器 (CFTR) 突变的纠正.
主要成果:
- 在小鼠中,优化的LNP实现了超过70%的肺干细胞编辑,在超过80%的肺上皮细胞中持续了660天.
- 在患者衍生细胞中,LNP介导的基因编辑纠正了超过95%的囊性纤维化跨膜导电调节器 (CFTR) DNA,并恢复了CFTR功能.
- 在CF小鼠中50%的肺干细胞中观察到R553X无意义突变的纠正,以及肠道器官中的成功纠正.
结论:
- 针对肺部的优化LNP可以在肺干细胞中进行高效,持久的基因组编辑.
- 在囊性纤维化等遗传性疾病中,通过LNP进行基因编辑显示出具有显著的基因编辑潜力.
- 这种方法代表了治疗干细胞编辑和体内基因组校正的新策略.
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