通过多功能性肝脏-免疫-微生理系统评估特洛格利塔的免疫性肝毒性
Quanfeng Deng1, Youlong Yang1, Yuangui Liu1
1Jiangsu Key Laboratory of Neuropsychiatric Disease and College of Pharmaceutical Science, Soochow University, Suzhou, Jiangsu Province, China.
Frontiers in pharmacology
|June 14, 2024
概括
一个新的肝-免疫-微生理系统 (LIMPS) 有效地模拟了药物诱导的肝损伤. 这种器官芯片技术识别了格利塔.
科学领域:
- 药物开发 药物开发
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 芯片上的器官技术
背景情况:
- 药物诱导性肝损伤 (DILI) 是制药开发中的一个重大挑战.
- 严重的肝毒性通常在临床试验或市场后出现,导致药物停用.
- 现有的体外模型难以准确预测DILI,需要先进的评估系统.
研究的目的:
- 开发和验证一种肝-免疫-微生理系统 (LIMPS),用于评估药物诱导的肝毒性.
- 通过使用LIMPS来研究格利塔 (TGZ) 诱导的肝损伤机制.
- 评估LIMPS的预测能力,以便在药物开发的早期确定潜在的DILI负债.
主要方法:
- 构建一个肝-免疫-微生理系统 (LIMPS),整合肝细胞和免疫细胞.
- 在芯片器官系统中,细胞免疫微环境的动态调节.
- 临床相关度中的LIMPS暴露于特洛格利塔 (TGZ),罗西格利塔和皮奥格利塔.
主要成果:
- LIMPS通过促进中性粒细胞对肝细胞的粘附和增强巨细胞与中性粒细胞的交叉交互来证明TGZ诱导的肝损伤.
- 在临床上相关的度下,TGZ会导致肝细胞损伤,这种效应在其他体外模型中没有观察到.
- 结构相似的类似物,罗西格利塔和皮奥格利塔,即使在高度下,也没有在LIMPS中诱导肝毒性.
结论:
- LIMPS是一个敏感且有效的平台,用于模拟免疫媒介药物诱导的肝损伤.
- LIMPS准确地预测了TGZ诱导的肝毒性,强调了其在早期检测DILI的潜力.
- 这种器官芯片系统为选候选药物和缓解由于肝毒性导致的临床试验失败提供了宝贵的工具.
