在高度的血清性卵巢癌中,由内甲素-1驱动的瘤-肌瘤前循环
Piera Tocci1, Celia Roman1, Rosanna Sestito1
1Preclinical Models and New Therapeutic Agents Unit, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS), Regina Elena National Cancer Institute, Rome, Italy.
内甲素-1 (ET-1) 和血管内皮生长因子 (VEGF) 形成关键的前循环 (FFL),驱动高度血清性卵巢癌 (HG-SOC) 转移. 用macitentan阻止这些ET-1/VEGF FFL为HG-SOC提供了一个有前途的治疗策略.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- 瘤微环境 (TME) 显著影响高度血清性卵巢癌 (HG-SOC) 的进展.
- 内甲素-1 (ET-1) 涉及瘤-TME相互作用,但其在通过前循环 (FFL) 的HG-SOC转移中的作用需要进一步阐明.
研究的目的:
- 研究ET-1驱动的FFLs在HG-SOC转移中的分子机制.
- 在HG-SOC TME中的ET-1和VEGF信号通路中识别可操作的漏洞.
主要方法:
- 患者衍生 (PD) HG-SOC细胞的RNA测序 (RNA-seq) 以确定ET-1-响应基因.
- 分析PD-HG-SOC细胞,内皮细胞和激活纤维细胞中的联体受体对.
- 共同培养实验 (双重和三重) 评估ET-1和VEGF分泌.
- 功能性测试,以评估马西坦和贝瓦齐祖马布对HG-SOC入侵的影响.
主要成果:
- 在HG-SOC细胞中,ET-1上调血管内皮生长因子 (VEGF).
- 两个交织在一起的FFLs,ET-1/ET-1受体和VEGF/VEGF受体,被ET-1激活,并被macitentan或bevacizumab抑制.
- ET-1调节瘤和树突的分泌体,使其成为一种亲侵入性表型.
- 马西坦抑制ET-1和VEGF分泌,并破坏HG-SOC/TME FFLs内的通信,从而损害HG-SOC的侵入性行为.
结论:
- ET-1和VEGF FFL代表了HG-SOC及其TME的关键,可针对性的漏洞.
- 使用macitentan阻断ET-1受体 (ET-1R) 的同时准HG-SOC细胞和TME.
- 阻断ET-1R是HG-SOC患者潜在有效的治疗策略.
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