作为TIM-3抑制剂的受约束的基于结构的合理设计
Somaya A Abdel-Rahman1,2, Victor Ovchinnikov3, Moustafa T Gabr1
1Department of Radiology, Molecular Imaging Innovations Institute (MI3), Weill Cornell Medicine, New York, New York 10065, United States.
ACS medicinal chemistry letters
|June 19, 2024
概括
研究人员设计了一种新型循环 (P2) 来抑制T细胞免疫球蛋白粘素-3 (TIM-3) 相互作用,为癌症免疫治疗提供了单克隆抗体的有希望的替代方案.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 生物化学 生物化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- T细胞免疫球蛋白粘素-3 (TIM-3) 阻塞通过克服免疫抑制来增强癌症免疫疗法.
- 目前的TIM-3抑制剂,单克隆抗体 (mAbs),具有局限性,包括免疫性,瘤透性差,成本高.
研究的目的:
- 理性地设计和开发受约束作为TIM-3的强有力的抑制剂.
- 评估设计在阻断TIM-3相互作用和逆转免疫抑制方面的有效性.
主要方法:
- 以X射线共晶结构为指导的针对TIM-3的循环的基于结构的化设计.
- 表面等离子体共振 (SPR) 用于结合亲和度的确定 (KD).
- 无细胞和基于细胞的测定以评估TIM-3连接物相互作用的抑制和T细胞介导免疫抑制的逆转.
主要成果:
- 一个顶部循环 (P2) 显示强烈的结合到TIM-3的KD为166.3±12.1nM.
- 在亚微分子度下,P2有效抑制了TIM-3与其天然配体的关键相互作用.
- 在T细胞/癌细胞共同培养中,P2逆转了免疫抑制,并表现出良好的体外药物动力学特性.
结论:
- 理性体设计为癌症免疫疗法中TIM-3抑制提供了mAbs的可行替代方案.
- 循环P2显示出作为免疫瘤学应用中的治疗剂的显著潜力.
- 需要对P2进行进一步的临床前评估,以评估其在癌症模型中的治疗疗效.
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