在C1型尼曼-皮克病小鼠中优化系统性AAV9基因疗法
Avani V Mylvara1,2, Alana L Gibson2,3, Tansy Gu2,4
1Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Department of Human Health and Services, Bethesda, MD.
bioRxiv : the preprint server for biology
|June 19, 2024
概括
早期使用AAV9-hNPC1的基因治疗显著延长了Niemann-Pick疾病,C1型 (NPC1) 鼠标模型中的寿命. 对于NPC1患者来说,可以通过预症状治疗和更高的载体剂量实现最佳结果.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 遗传学 是一个遗传学.
- 溶酶体储存障碍 溶酶体储存障碍
背景情况:
- 尼曼-皮克病,C1型 (NPC1) 是一种罕见的,致命的神经退行性疾病.
- 在NPC1基因的病理变异导致NPC1,它编码了溶酶体胆固醇运输蛋白.
- 目前,对于NPC1.1,没有FDA批准的治疗方法.
研究的目的:
- 评估AAV9-hNPC1剂量和治疗时间对NPC1小鼠模型治疗疗效的影响.
- 在NPC1缺乏症中定义AAV9-hNPC1基因疗法的最佳剂量范围和治疗窗口.
主要方法:
- 在4周大的Npc1小鼠中,系统地给AAV9-hNPC1三种不同剂量.
- 在症状前,早期症状和症状后的时间点给予中剂量.
- 在严重的 (Npc1 m1N) 和低形态的 (Npc1 I1061T) NPC1小鼠模型中评估基因疗法的疗效.
主要成果:
- 较高的AAV9-hNPC1载体剂量和早期治疗与增强的神经系统转导有关.
- 在NPC1小鼠中观察到显著增加的寿命,这些小鼠接受了更高剂量的治疗,并在生命的早期接受了治疗.
- 在Npc1 I1061T低形态模型中也观察到AAV9-hNPC1基因疗法的有益作用.
结论:
- 早期在预症状状态下给予AAV9-hNPC1可能会在NPC1患者中产生最佳结果.
- 这些发现有助于在严重和低形态NPC1模型中确定AAV9-hNPC1基因治疗的剂量范围和治疗年龄.
- AAV9-hNPC1基因疗法在治疗C1.1型尼曼-皮克病方面表现有前途.
