发现新型自然产品衍生突变异酸脱酶1抑制剂:基于结构的虚拟查,生物评估和结构-活性关系研究
Tieling Xu1, Junya Yang1, Dongsheng Li1
1Department of Medicinal Chemistry, School of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing, 400016, PR China.
研究人员发现了一种新化合物,11s,它有效地抑制异酸脱酶1 (IDH1) 突变. 在临床前模型中,这种化合物降低了促进瘤的2-基酸盐 (2-HG) 水平,并抑制了癌细胞的增殖和生长.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 在瘤学瘤学.
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 突变的异酸脱酶1 (IDH1) 酶通过增加其代谢物2 - 基酸 (2-HG) 来促进癌症.
- 升高的2-HG会破坏表观遗传调节,推动瘤的发展.
- 用小分子准突变IDH1是一种有前途的治疗策略.
研究的目的:
- 识别和优化突变IDH1.1的新型小分子抑制剂.
- 在细胞和体内癌症模型中评估已识别的抑制剂的疗效.
主要方法:
- 自然产品库的基于结构的高通量虚拟选.
- 打击到引领的优化,以发现强大的IDH1抑制剂.
- 在体外酶定量测试,细胞对2-HG减少和增殖抑制的测试.
- 在异种移植小鼠模型中进行的药理动力学-药理动力学 (PK-PD) 研究.
主要成果:
- 一种新型化合物11s被发现具有强大的IDH1 R132H (IC50 = 124.4 nM) 和IDH1 R132C (IC50 = 95.7 nM) 的抑制作用.
- 化合物11s显著降低了IDH1-突变癌细胞中的2-HG水平 (EC50 = 182nM在U87 R132H中,84nM在HT-1080中).
- 11s抑制了癌细胞增殖 (GC50 = 3.48 μM 在 U87 R132H 中,1.38 μM 在 HT-1080 中) 并在没有毒性的小鼠中抑制了瘤生长.
结论:
- 化合物11s是突变IDH1的强有力的抑制剂,具有已证明的抗瘤活性.
- 11s有效地降低对代谢物2-HG的作用,并抑制癌细胞的增殖.
- 临床前数据支持11s对IDH1-突变癌症的治疗潜力.
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