肝脏OATP1B区域分布:在PBPK框架内探讨的 rifampicin 中介药物相互作用的影响
Mattie Hartauer1, William A Murphy1, Kim L R Brouwer1
1Division of Pharmacotherapy and Experimental Therapeutics, UNC Eshelman School of Pharmacy, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, USA.
肝脏OATP1B载体分布显著影响药物相互作用的预测. 考虑到其不均性和诱导,可以提高药物相互作用的药理动力学模型的准确性.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 药物代谢和药理动力学
- 肝细胞载体生物学 肝细胞载体生物学
背景情况:
- 肝细胞中的有机阴离子运输多1B (OATP1B) 运输体对于异生菌的吸收至关重要,也是药物相互作用 (DDI) 的常见场所.
- 已知诱导剂利芬素可以减少OATP1B基质的全身暴露,可能是由于OATP1B诱导.
- 不均的OATP1B肝部分布可能会通过影响局部药物度和诱导效应来复杂化DDI预测.
研究的目的:
- 通过使用生理学基础的药理动力学 (PBPK) 建模,研究区域OATP1B分布对利芬素介导的DDI的影响.
- 评估将定量OATP1B分布数据纳入如何影响OATP1B和CYP基质的DDI预测.
- 评估OATP1B诱导和抑制对DDI预测准确性的综合影响.
主要方法:
- 开发了PBPK模型用于利芬素,OATP1B基质 (普拉瓦斯塔丁,雷帕格林化物) 和CYP3A探针 (米达佐拉姆).
- 将从免疫光成像中获得的定量区域OATP1B分布数据纳入PBPK框架.
- 对Cmax和AUC比率的已公布研究数据进行验证的模型预测.
主要成果:
- 模拟的OATP1B基质的肝脏吸收显示从周门到周中心区域增加了2.1倍,与OATP1B分布保持一致.
- 与具有均OATP1B分布的模型相比,模拟的细胞内未结合的里法辛度在周边中心区域高出1.64倍.
- 在9项研究中,PBPK模型实现了Cmax的1.41和AUC比率的1.54的绝对平均折叠误差,当将OATP1B诱导与抑制考虑在内时,预测得到了改进.
结论:
- 肝脏OATP1B的分布显著影响模拟的区域基质吸收和细胞内行为者度,这对于载体和代谢介导的DDI至关重要.
- 在PBPK模型中考虑里芬素介导的OATP1B诱导和抑制可以提高DDI预测的准确性.
- 这项研究强调了考虑区域运输器分布的重要性,以准确,特定地点的DDI预测.
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