一个计算框架,以在片选药物诱导的肝细胞毒性
Yueshan Zhao1, Ji Youn Park1, Da Yang1,2,3
1Department of Pharmaceutical Sciences, Center for Pharmacogenetics, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, United States.
概括
一个新的计算框架,INSIGHT,通过分析基因表达来选药物诱导的肝损伤 (DILI). 它可以预测高风险化合物,并揭示潜在的毒性机制.
科学领域:
- 肝毒性和药物开发的作用
- 计算毒理学计算毒理学
- 转录学分析 转录学分析
背景情况:
- 药物诱导性肝损伤 (DILI) 是急性肝衰竭和药物开发失败的主要原因.
- 准确预测DILI风险对于药物安全和开发至关重要.
- 现有的DILI评估方法在预测长期肝损伤方面存在局限性.
研究的目的:
- 开发和验证一个in silico框架,INSIGHT,用于查药物诱导的肝细胞毒性.
- 使用转录基因数据识别与DILI相关的分子签名.
- 提供对DILI的机制性理解,并预测其风险.
主要方法:
- 来自动物模型和人类原发性肝细胞的综合后处理转录基因数据.
- 开发了一个后勤回归模型,用于早期预测,具有弹性净规范化.
- 鉴定了235个参与新陈代谢,胆酸合成和应激反应途径的特征基因.
- 将INSIGHT框架应用于一个由185个化合物组成的独立数据集.
- 整合细胞图像数据以评估形态变化.
主要成果:
- INSIGHT框架成功选了药物诱导的肝毒性.
- 在185种化合物中预测有27种具有高DILI风险的化合物,包括沙胺和埃米丁.
- 高DILI风险化合物诱导了异常的内分泌网膜和线粒体形态.
- 聚类分析揭示了不同化合物的独特DILI机制.
结论:
- INSIGHT提供了一个计算框架,用于机制性理解和未来预测DILI风险.
- 该框架整合了转录和细胞成像数据,以进行全面的毒性评估.
- 这种方法可以帮助早期识别肝毒性化合物,减少药物开发中的磨损.
