在产生NDM-1的细菌中设计,合成和评估ebselen衍生物的抗菌活性
Wanli Meng1, Chenyu Liu2, Guangxin Wu1
1Key Laboratory of Marine Pharmacology, Ministry of Education, College of Medicine, Ocean University of China Qingdao 266003 China biaowan@ouc.edu.cn 13003083585@163.com.
RSC medicinal chemistry
|June 21, 2024
概括
合成了针对新德里β-乳糖酶-1 (NDM-1) 的新型强效抑制剂. 化合物A4有效地恢复了美洛对NDM-1细菌的疗效,显示出对抗抗生素耐药性的有前途.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 抗微生物耐药性 抗微生物耐药性
- 酶抑制可以抑制酶.
背景情况:
- 新德里-β-乳糖酶-1 (NDM-1) 赋予了对卡巴胺,一种关键类型的抗生素的耐药性.
- 产生NDM-1的细菌是全球健康的重大威胁,因为它们通过等离子体迅速传播.
- 现有的NDM-1抑制剂缺乏临床可用性,需要新的治疗策略.
研究的目的:
- 设计和合成NDM-1的新型共价抑制剂.
- 评估这些化合物的有效性,以恢复NDM-1表达细菌中的卡巴胺敏感性.
- 识别有力的化合物,用于开发针对耐药病原体的新抗生素.
主要方法:
- 合成22种新型的1,2-二三二二衍生物.
- 在表达NDM-1的*Escherichia coli*中评估美罗胺敏感性恢复.
- 对抗卡巴因耐药肠道细菌 (CRE) 的协同抗菌活性的评估.
- 在体外酶抑制试验和细胞毒性测试.
- 电子喷雾电离质谱仪 (ESI-MS) 用于作用机制研究.
主要成果:
- 合成的化合物恢复了美罗的敏感性,使最小抑制度 (MIC) 降低了2-16倍.
- 代表性化合物A4对产生NDM-1的CRE分离物表现出显著的协同活性.
- 化合物A4表现出强大的NDM-1抑制,IC50为1.26 ± 0.37μM,细胞毒性低.
- ESI-MS证实了A4化合物与NDM-1酶的共价结合.
结论:
- 化合物A4是NDM-1的强有力的共价抑制剂.
- 合成的化合物提供了一个有前途的策略,以克服由NDM-1介导的卡巴胺耐药性.
- 化合物A4作为一种潜在的头,用于开发针对NDM-1产生耐药细菌的新药.
