使用高度敏感的动力和多重生物传感器基的选来识别针对SMYD3的碎片

科学领域:

• 生物化学 生化学
• 药物发现 药物发现 药物发现
• 结构生物学 结构生物学

背景情况:

• 由于它在致癌过程中的作用,SMYD3是潜在的抗癌药物标.
• 了解SMYD3连体相互作用对于开发有效的抗癌疗法至关重要.
• 目前对针对SMYD3不同部位或作用模式的配体的了解有限.

研究的目的:

• 为了识别SMYD3.3的新型配体.
• 为了区分与活性部位结合的配体与其他部位.
• 根据动力特性来选择连接体,而不仅仅是亲和力.

主要方法:

• 使用基于格干扰测量 (GCI) 的生物传感器对1056个成员的片段库进行选.
• 采用多重复合实验设计,单独选SMYD3并使用受阻的活性部位.
• 击中选择优先考虑解离率,然后进行X射线晶体学以进行结构分析.

主要成果:

• 20个碎片被确定为SMYD3结合剂.
• 一半的攻击针对的是活跃的网站,而另一半针对的是不同的网站.
• GCI生物传感器提供了卓越的灵敏度和时间分辨率,使碎片的动力速率常数估计成为可能.

结论:

• 开发的生物传感器测定和多重化方法代表了碎片查中的范式转变.
• 这种方法允许合理选择针对SMYD3.3上特定位点的配体.
• 能够量化碎片结合的动力速率是药物发现的重大进步.