对于具有挑战性的目标,以分口袋相似性为基础的命中识别:对LRRK2的WDR域的应用

科学领域:

• 计算化学是一种计算化学.
• 药物发现 药物发现
• 结构生物学是结构生物学.

背景情况:

• 鉴定难以达到蛋白质标的小分子仍然是一个挑战.
• 经典的对接方法在与非常规的结合点进行斗争,例如LRRK2-WDR腔.

研究的目的:

• 引入和验证一种新的计算方法,POEM (蛋白质对象增强模型),用于击中识别.
• 为了证明POEM在以前难以处理的目标上的有效性,氨酸丰富的重复激酶2 (LRRK2) WD40重复 (WDR) 中心腔.

主要方法:

• POEM利用目标腔体的物理化学和拓特性来寻找类似的蛋白质-连接体微环境.
• 一个点云注册算法对齐已知的子口袋,使种子片段的放置.
• 一个深度生成链接器通过连接潜在的原子来列出完整的连接体.

主要成果:

• POEM成功地应用于LRRK2-WDR腔,确定了一个前所未有的结合部位.
• 该方法迅速提出了94种潜在的类似药物的分子.
• 其中五种化合物在实验中被验证与LRRK2-WDR *in vitro*结合.

结论:

• POEM是一种有效的*先验*成功识别策略,用于挑战蛋白质标.
• 该方法显示了加速药物发现的巨大潜力,特别是针对新型结合部位.