在SETD2-改变的高级固体瘤恶性瘤中对WEE1抑制剂Adavosertib进行II期试验 (NCI 10170)

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 癌症治疗方法 癌症治疗方法

背景情况:

• WEE1激酶是癌症治疗的目标,特别是在具有特定遗传改变的瘤中.
• SETD2突变导致H3K36me3的丧失,这是与DNA修复和转录相关的标记,可能会产生合成致命的脆弱性.
• 阿达沃谢蒂布是一种口服WEE1抑制剂,因其抗癌作用而受到研究.

研究的目的:

• 评估在患有固体瘤和含有致病性SETD2突变的清细胞癌 (ccRCC) 患者的阿达沃谢蒂布单一疗法的疗效.
• 评估SETD2突变状态,H3K36me3的丧失和对阿达沃谢蒂布的临床反应之间的相关性.
• 为了确定这个患者群体中阿达沃谢蒂布的安全性和耐受性.

主要方法:

• 在患有固体瘤或具有SETD2突变的ccRCC的患者中,进行了Adavosertib (每天口服300毫克) 的II期平行队列西蒙两阶段研究 (NCT03284385).
• 主要终点是客观反应率 (ORR).
• 相对分析包括免疫组织化学 (IHC) 在档案瘤组织中的H3K36me3损失.

主要成果:

• 招募了18名患者 (每个队列9名). 平均年龄为60岁. 平均治疗持续时间为1.28个月.
• 在任何一个队列中都没有观察到客观反应;积累停止了.
• 在可评估患者中观察到轻微瘤回归 (22%) 和稳定疾病 (56%),其中一些患者实现了长期稳定疾病 (>4个月).
• 常见的不良事件包括恶心,贫血,腹和中性质衰竭. 50%的人经历了3级以上的不良事件.
• 在75%可评估的档案瘤样本中证实了H3K36me3的丧失.

结论:

• 在SETD2-改变的固体瘤和ccRCC中,Adavosertib单一治疗显示出有限的临床活性,未能达到客观的反应.
• 尽管有临床前的理由,但阿达沃谢蒂布并没有转化为强大的瘤回归,尽管一小部分患者从长期稳定的疾病中受益.
• 未来的策略可能需要结合方法来增强这种环境中的抗瘤疗效.