基于机器学习的QSAR和LB-PaCS-MD引导设计SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂
Borwornlak Toopradab1, Wanting Xie2, Lian Duan3
1Program in Bioinformatics and Computational Biology, Graduate School, Chulalongkorn University, Bangkok 10330, Thailand; Center of Excellence in Biocatalyst and Sustainable Biotechnology, Department of Biochemistry, Faculty of Science, Chulalongkorn University, Bangkok 10330, Thailand.
Bioorganic & medicinal chemistry letters
|June 26, 2024
概括
研究人员设计了新的有机化合物来抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶 (Mpro). 分子动力学和QSAR模型确定了有希望的候选药物,有可能对抗COVID-19呼吸系统疾病.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 计算生物学 计算生物学
- 药物设计 药物设计
背景情况:
- 由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行,需要针对关键病毒酶的有效抗病毒疗法.
- 由于其在病毒复制中的重要作用,SARS-CoV-2主蛋白酶 (Mpro) 是抗病毒药物开发的关键目标.
研究的目的:
- 设计基于有机的新型抑制剂,针对SARS-CoV-2主要蛋白酶 (Mpro).
- 通过分子动力学模拟,阐明在Mpro活性部位内埃布塞伦的结合机制.
- 开发和验证用于预测生物活性和指导药物设计的定量结构-活性关系 (QSAR) 模型.
主要方法:
- 基于并行级联选择分子动力学 (LB-PaCS-MD) 模拟的带结合路径采样.
- 使用基因函数算法-多重线性回归 (GFA-MLR),随机森林 (RF) 和人工神经网络 (ANN) 模型进行定量结构-活动关系 (QSAR) 建模.
- 将分子动力学见解与QSAR预测集成为合理的药物设计.
主要成果:
- 埃布塞伦有效地与Mpro活性部位结合,与H41和C145.5等关键残留物相互作用.
- QSAR-ANN模型表现出高的统计性能 (r2training > 0.98,RMSEtest = 0.21),可靠地进行活动预测.
- 新型有机化合物是基于ebselen设计的,表现出有利的预测IC50值和类似药物的特性.
结论:
- 结合基于结构和基于连接体的药物设计的协同方法成功确定了强大的Mpro抑制剂.
- 设计的化合物显示出进一步实验验证和开发为COVID-19治疗药物的潜力.
- 这项研究为针对SARS-CoV-2的基于有机的抗病毒药物的合理设计提供了一个框架.
