波莫特里尔维尔和尼尔马特里尔维尔与SARS-CoV-2主蛋白酶的结合和反应:来自计算的对抗性机制的影响
Johanna Schillings1, Carlos A Ramos-Guzmán1,2, J Javier Ruiz-Pernía1
1Departamento de Química Física, Universitat de València, 46100, Burjassot, Spain.
Angewandte Chemie (International ed. in English)
|July 3, 2024
概括
波莫特里尔维尔和尼尔马特里尔维尔通过向主要蛋白酶来抑制SARS-CoV-2. 在P1和P2位置的修改,特别是使用三级胺和δ-乳糖环,可以提高抑制剂对病毒变异的有效性.
科学领域:
- 计算化学是一种计算化学.
- 分子建模分子建模
- 药物发现 药物发现
背景情况:
- SARS-CoV-2 主蛋白酶是抗病毒药物开发的关键目标.
- 了解抑制剂结合和反应机制对于设计有效的治疗方法至关重要.
研究的目的:
- 为了研究莫特雷尔维尔对SARS-CoV-2主要蛋白酶的抑制机制.
- 阐明特定化学组在波莫特雷尔维尔的结合和反应性中的作用.
- 确定结构修改以改善针对SARS-CoV-2变种的抑制剂设计.
主要方法:
- 分子力学 (MM) 和量子力学/分子力学 (QM/MM) 模拟.
- 炼化自由能计算,以评估结合亲和关系.
- 对共价复合体形成的反应路径和激活能量的分析.
主要成果:
- 在P1位置首选使用γ-乳酸环,但对于在166.6位置发生突变的变体,δ-乳酸环是有效的.
- 三级胺在P2位置上比二级胺更受青.
- 一种经过修改的化合物C2表现出更好的结合自由能量和更高的反应性构成群.
- 类似的反应机制和激活自由能量被观察到对于波莫特雷尔维尔,尼尔马特雷尔维尔和C2.
结论:
- 对波莫特雷尔维尔抑制机制的结构洞察力为设计下一代SARS-CoV-2抑制剂提供了基础.
- 替代P1和P2对于优化抑制剂对当前和未来病毒菌株的有效性至关重要.
- 这些发现可以指导开发更强大的抗病毒药物,以对抗SARS-CoV-2的进化.
