设计,合成,药理学评估和基于[d]异醇的小分子抑制剂的计算研究,针对PD-1/PD-l1相互作用

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 免疫治疗是一种免疫疗法.
• 计算化学计算化学

背景情况:

• 编程细胞死亡-1 (PD-1) /编程细胞死亡配体1 (PD-L1) 途径是癌症免疫治疗的关键目标.
• 针对这种途径的小分子抑制剂的临床实用性需要进一步研究.
• 之前对BMS-202和YLW-106的研究为开发新的抑制剂提供了基础.

研究的目的:

• 设计和合成基于[d]异醇的新型小分子作为PD-1/PD-L1抑制剂.
• 评估这些新型化合物的抑制活性和细胞效应.
• 使用计算方法阐明强抑制剂的结合机制.

主要方法:

• [d]异醇衍生物的合成.
• 对PD-1/PD-L1相互作用抑制的均质时间解析光 (HTRF) 试验.
• 在Jurkat T和MDA-MB-231细胞系上进行细胞毒性测定.
• 使用PD-1和PD-L1记者细胞进行基于细胞的生物测试.
• 分子对接,分子动力学,MM/GBSA,MM/PBSA,元动力学和QM/MM MD模拟.

主要成果:

• LLW-018 (27c) 显示了PD-1/PD-L1相互作用的强烈抑制,IC50为2.61nM.
• LLW-018对测试的癌症细胞系表现出低细胞毒性.
• 基于细胞的测定证实了LLW-018能够阻断PD-1/PD-L1相互作用,其IC50为0.88μM.
• 计算研究揭示了LLW-018与PD-L1.1的结合模式和解离过程.

结论:

• LLW-018是一种强大的PD-1/PD-L1通路的小分子抑制剂.
• 该化合物表现出有利的细胞毒性和有效性,阻断PD-1/PD-L1相互作用.
• LLW-018需要进一步研究其在免疫治疗中的潜在应用.