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Updated: Jun 21, 2025

The Lambda Select cII Mutation Detection System
Published on: April 26, 2018
合成和阿瓦纳菲尔潜在的基因毒性杂质的突变性风险
Yunkai Sun1,2, Xiaoxia Wu2,3, Pei Zuo3
1School of Chemical Engineering and Materials, Changzhou Institute of Technology Changzhou 213022 China sunyunkai1983@163.com.
评估了阿瓦纳菲尔合成中的潜在突变性杂质. 根据ICH M7指南,这两种杂质均被认为是非遗传毒性,并被归类为安全的第5类杂质.
科学领域:
- 制药化学 制药化学 制药化学
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 药物开发 药物开发
背景情况:
- 阿瓦纳菲尔的合成利用了1-乙烯-(3-二甲基亚胺) 碳胺二化物 (EDCI) 和1-基二triazole (HOBT).
- 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) 可能含有氨酸残留物,存在氨酸结构的突变性杂质的风险.
- 在阿瓦纳菲尔合成过程中发现了具有化物结构的潜在的基因毒性杂质 (Imp-E和Imp-F).
研究的目的:
- 在阿凡纳菲尔生产中合成和评估潜在危险杂质 (Imp-E和Imp-F) 的基因毒性.
- 根据国际协调理事会 (ICH) M7指南对这些杂质进行分类.
- 通过评估杂质风险,确保阿瓦纳菲尔的安全性和质量.
主要方法:
- 潜在的基因毒性杂质 (Imp-E和Imp-F) 的化学合成.
- 使用定量结构-活动关系 (QSAR) 模型 (德雷克和莎拉) 在基因毒性预测.
- 在体外基因毒性评估使用Ames测试与或没有代谢激活 (S9).
主要成果:
- QSAR模型提供了初步预测,Imp-E被怀疑为基因毒性阳性.
- 对Imp-E和Imp-F的Ames测试结果在测试度 (62.5-1000μg/盘) 和代谢条件方面均为负.
- 在阿梅斯试验中,没有观察到逆转殖民地或剂量反应关系的显著增加.
结论:
- 污染物E和F被确定为非基因毒性.
- 这些杂质可以归类为ICH M7第5类 (非变异性杂质).
- 这些发现支持对阿瓦纳菲尔制造中的杂质的控制策略,确保药物安全.
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