以数据为导向的不良结果途径的导出,该途径将血管内皮生长因子受体 (VEGFR),内分泌干扰和动脉样硬化联系起来

科学领域:

• 毒理学和环境健康
• 心血管疾病研究研究
• 计算生物学 计算生物学

背景情况:

• 血管内皮生长因子 (VEGF) 和其受体 (VEGFR) 的失调与动脉样硬化和心血管疾病 (CVD) 有关.
• 高通量查 (HTS) 产生了广泛的体外数据,对于评估化学毒性和识别不良结果途径 (AOP) 中的分子发起事件 (MIE) 至关重要.
• 化学药物使用规范为理解毒性机制提供了框架,并为化学品风险评估提供了信息.

研究的目的:

• 使用HTS数据制定一个AOP,将VEGF信号扰乱与动脉样硬化联系起来.
• 识别与环境心脏毒性相关的化学压力因素和潜在的MIE.
• 提出一种计算,数据驱动的方法来评估心脏毒性,可能减少动物试验.

主要方法:

• 对4165种向VEGFR.的化合物进行评估的ToxCast,Tox21和PubChem HTS数据.
• 采用化学信息学和子空间聚类来识别CVD相关的丰富结构指纹和主要目标.
• 整合了HTS的发现与人工智能辅助的文献审查,以假设涉及血清素 (HTR),雌激素 (ERα) 和血管压素 (AVPR) 受体的AOP.

主要成果:

• 确定了12个与VEGFR活性,血管生成信号和动脉样硬化相关的主要点.
• 假设一个AOP连接HTR,ERα和AVPR目标到VEGF信号和动脉样硬化.
• 确定了像双,三,DDT和PCB这样的内分泌干扰化学物质 (EDC) 作为相关的化学压力因素,子空间聚类突出了与使用案例类的关联.

结论:

• 一个数据驱动的AOP成功地被制定来解释导致动脉样硬化的VEGF信号干扰.
• 对HTS数据的计算分析提供了评估环境心脏毒性的可行策略.
• 这种方法有可能在毒理评估中补充和减少对动物试验的依赖.