基于结构的基因组结合口袋的KDM4D的绘制,使用功能化四醇和胺核心化合物
Piotr H Małecki1, Georg M Fassauer2, Nicole Rüger2
1Macromolecular Structure and Interaction, Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Robert-Rössle-Str. 10, 13125, Berlin, Germany; Macromolecular Crystallography, Helmholtz-Zentrum Berlin für Materialien und Energie, Albert-Einstein-Str. 15, 12489, Berlin, Germany; Department of Structural Biology of Prokaryotic Organisms, Institute of Bioorganic Chemistry, Polish Academy of Sciences, Z. Noskowskiego-Str. 12/14, 61-704, Poznań, Poland.
European journal of medicinal chemistry
|July 9, 2024
概括
研究人员使用X射线晶体学探索KDM4基因组脱甲基酶抑制剂. 新型化合物揭示了新的结合点和蛋白质运动,有助于未来的癌症药物发现.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 基因组4基因组脱甲基酶与瘤发生有关,这使得它们成为抑制剂开发的有希望的标.
- 了解KDM4结合腔对于设计有效的抑制剂至关重要.
- 之前的研究还没有完全探索KDM4结合部位的远端区域.
研究的目的:
- 使用X射线晶体学阐明KDM4结合腔内的结合相互作用.
- 绘制KDM4.4未被充分研究的远部区域的相互作用图.
- 设计针对KDM4的新型化合物,基于已知的结合图案和灵活的尾巴.
主要方法:
- 采用X射线晶体学来确定KDM4D与新型化合物结合的结构.
- 设计的化合物包含了尼古丁酸和四醇化物纹理,具有灵活的尾巴.
- 结构分析的重点是蛋白质-连接体相互作用和形状变化.
主要成果:
- 新型化合物揭示了KDM4D基因素结合部位中与远端残留物的特定相互作用模式.
- 带结合诱导了显著的蛋白质重新排列,特别是循环运动,阻断了基质子的访问.
- 该研究在KDM4结合口袋中确定了新的潜在目标部位.
结论:
- 这些发现提供了KDM4结合腔的详细景观,突出了新的相互作用地点.
- 设计的化合物和结构见解可以指导用于癌症治疗的KDM4抑制剂的开发.
- 这种结合结合动机与灵活的尾巴的方法促进了KDM4和其他2-oxoglutarate依赖氧酶的发现.
