RNA螺旋酶DDX19A/B通过调节白血病细胞中的MCL1mRNA核输出来调节selinexor敏感性
Tatsuya Terasaki1, Yuichiro Semba1,2, Kensuke Sasaki1,3
1Department of Medicine and Biosystemic Science, Kyushu University Graduate School of Medical Sciences, Fukuoka, Japan.
在白血病中,Selinexor的敏感性是由控制MCL1出口的DDX19A/BRNA螺旋酶调节的. 与selinexor一起准这些螺旋酶会诱导亡,这表明DDX19A/B是潜在的生物标志物.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 遗传学 遗传学 是一个
背景情况:
- 作为出口因1 (XPO1) 抑制剂的Selinexor具有抗瘤潜力,但由于毒性和缺乏预测性生物标志物,它面临临临床限制.
- 识别selinexor敏感性的分子调节者对于优化其在白血病中的治疗应用至关重要.
研究的目的:
- 发现影响B型急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 赛林尼克索敏感性的关键分子和途径.
- 研究DDX19A和DDX19BRNA螺旋酶在赛林色素反应和MCL1调节中的作用.
主要方法:
- 在B-ALL细胞系中使用全基因组的CRISPR/Cas9脱落选.
- 在DDX19A/B耗尽后评估了MCL1mRNA核出口和蛋白质水平.
- 评估了塞利尼克索和DDX19A/B耗尽对白血病细胞亡的协同效应.
- 分析了Depmap数据集,以评估DDX19B在T-ALL线上的表达.
主要成果:
- 通过调节MCL1mRNA核出口,DDX19A和DDX19B被确定为通过调节MCL1mRNA核出口来调节塞林色素敏感性的新型调节剂.
- 对DDX19A/B的双重消耗显著降低了MCL1蛋白水平,并增强了selinexor诱导的亡.
- 过度表达MCL1挽救了亡效应,证实了它在素敏感性中的作用.
- 具有较低DDX19B表达的T-ALL线路对塞利尼克索或DDX19A枯竭表现出敏感性.
结论:
- 输出蛋白1 (XPO1) 和DDX19A/BRNA螺旋体协调调节细胞MCL1水平.
- DDX19A/B对应物显示出作为生物标志物预测塞利尼克索治疗反应的前景.
- 准DDX19对应物是一种潜在的治疗策略,可以诱导白血病的亡.
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