针对小分子接体的hTERT促进器G-四重复DNA结构,以下调三阴性乳腺癌治疗的hTERT表达
Wei Long1, Yao-Xun Zeng1, Bo-Xin Zheng1
1State Key Laboratory of Chemical Biology and Drug Discovery, Department of Applied Biology and Chemical Technology, The Hong Kong Polytechnic University, Hung Hom, Kowloon, Hong Kong SAR 999077, China.
Journal of medicinal chemistry
|July 10, 2024
概括
研究人员开发了一种小分子接体,针对hTERT促进体G-quadruplex,以抑制癌细胞生长. 这种新型化合物有效地减少了小鼠的瘤大小,并通过多种机制诱导癌细胞死亡.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 人类端粒酶逆转录酶 (hTERT) 在癌细胞转录调节和代谢重编程中发挥作用.
- 由于其复杂的功能,hTERT是一个具有挑战性的治疗目标.
- 在hTERT促进体中的G-四重复 (G4) DNA结构为小分子接体提供了潜在的目标.
研究的目的:
- 为了开发针对hTERT促进体G-四重复 (hTERT G4) DNA结构的小分子配体.
- 研究这些连接体降低hTERT表达和抑制癌细胞增殖的潜力.
- 在临床前癌症模型中评估化合物的治疗疗效和安全性.
主要方法:
- 针对hTERT G4的小分子配体的设计和合成.
- 生物化学试验以确定对hTERT G4的连接物亲和力.
- 使用三阴性乳腺癌细胞 (MDA-MB-231) 进行体外研究,以评估细胞毒性,端粒功能,DNA损伤,细胞亡,线粒体功能障碍,铁代谢和铁亡.
- 在MDA-MB-231异种移植小鼠模型中的体内疗效研究.
主要成果:
- 连接物5对hTERT G4有很高的亲和力 (Kd = 1.1μM) 和对MDA-MB-231细胞有很强的活性 (IC50 = 1μM).
- 化合物5抑制了端粒功能,诱导了DNA损伤,细胞衰老,细胞亡,线粒体功能障碍和铁亡.
- 在体内给予5联体因子,导致异种移植小鼠模型中瘤重量减少78.7%,没有可观察到的器官毒性.
结论:
- 用小分子接体向hTERT G4是癌症治疗的可行策略.
- 连接物5通过多方面的机制有效地抑制癌细胞生长和瘤进展.
- 开发的hTERT G4向性连接体显示出有前途的抗瘤疗效和潜在临床开发的有利安全性.
