在1.03安格斯特罗姆分辨率下与relebactam复合的A类扩展光谱β-乳酸酶CTX-M-96的晶体结构
Barbara Ghiglione1,2, María Margarita Rodríguez1,2, Pedro Penzotti1
1Universidad de Buenos Aires, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Instituto de Investigaciones en Bacteriología y Virología Molecular (IBaViM), Buenos Aires, Argentina.
Antimicrobial agents and chemotherapy
|July 11, 2024
概括
雷巴克坦有效地抑制CTX-M-96,一种β-乳糖酶变体,通过共价结合和改变活性部位. 这种结构洞察力支持对抗格兰氏阴性病原体的伊米佩内姆/雷尔巴克坦的使用.
科学领域:
- 生物化学和结构生物学
- 抗微生物耐药性 抗微生物耐药性
- 分子微生物学 分子微生物学
背景情况:
- β-乳酸酶抑制剂对于治疗多药耐药格拉姆阴性细菌至关重要.
- 对塞夫塔齐迪姆/阿维巴克坦的新兴耐药性涉及CTX-M变体.
- 伊米内姆/利巴克坦对各种产生β-乳糖酶的肠道细菌表现出有效性.
研究的目的:
- 为了评估relebactam (REL) 对CTX-M-96β-乳酸酶变体的抑制功效.
- 阐明relebactam与CTX-M-96.6相互作用的结构基础.
主要方法:
- 在1.03 Å分辨率 (PDB 8EHH) 上确定了CTX-M-96与relebactam复合的晶体结构.
- 在relebactam结合后,分析了活性部位的结构变化,包括水位和残留物转移.
- 评估了relebactam的piperidine环对疏水性补丁和侧链定位的影响.
主要成果:
- 在C7-N6键分裂后,relebactam通过其S70-Oγ原子对Ser70进行共价结合.
- 勒巴克坦的结合诱导了脱糖水的轻微向内移动,并转移了E166和N170残留物.
- 雷利巴克坦的皮佩里丁环与疏水性残留物 (Y105,P107,Y129) 造成了固体碰撞,并改变了N104的定位.
结论:
- 在relebactam与A类β-乳酸酶相互作用的结构和动力差异受特定残留物相互作用的影响.
- 这项研究为relebactam对产生CTX-M的格拉姆阴性病原体的有效性提供了生物化学和结构基础.
- 伊米内姆/relebactam仍然是感染的关键治疗选择,涉及CTX-M和其他β-lactamases的联合生产.
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