优化AlphaFold蛋白模型的利用,以基于结构的设计为选择性HDAC11抑制剂,具有抗神经母细胞瘤活性

科学领域:

• 计算生物学 计算生物学
• 药用化学 医学化学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 使用人工智能,AlphaFold可以准确地预测蛋白质的3D结构.
• 在药物发现中使用AlphaFold模型存在挑战,原因是无联体折叠的预测.
• 海斯脱乙酶11 (HDAC11) 是药物开发的目标.

研究的目的:

• 为药物发现应用优化AlphaFold模型.
• 设计和合成新的HDAC11抑制剂.
• 评估新设计的化合物的选择性和有效性.

主要方法:

• 对HDAC11 AlphaFold模型进行优化.
• 在的分子对接抑制剂 (FT895,SIS17).
• 基于预测的结合模式设计和合成新的化学支架.
• 在实验室中对HDAC异形抑制的酶分析.
• 分子动力学模拟.分子动力学模拟.
• 对神经母细胞瘤细胞进行基于细胞的测定.

主要成果:

• 一种新的HDAC11抑制剂,化合物5a,是基于FT895预测的结合模式而设计的.
• 化合物5a证明了HDAC11的强大和选择性抑制,其IC50为365nM.
• 对接和分子动力学模拟证实了化合物5a的结合模式和选择性.
• 化合物5a对神经母细胞瘤细胞 (EC50为3.6μM) 展现出有前途的抗癌活性.

结论:

• 优化的AlphaFold模型可以促进选择性酶抑制剂的设计.
• 化合物5a代表了开发新型HDAC11向治疗的有希望的头.
• 该研究强调了人工智能驱动的方法在加速药物发现方面的潜力.