在免疫检查点抑制剂-耐火的默克尔细胞癌中,经过工程聚瘤病毒特异性T细胞疗法后的瘤回归

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 免疫治疗是一种免疫疗法.
• 遗传学 遗传学 是一个

背景情况:

• 免疫检查点抑制剂 (CPI) 已经推进了默克尔细胞癌 (MCC) 治疗,但CPI耐药病例缺乏有效的选择.
• 默克尔细胞多细胞瘤病毒T抗原是MCC中基于T细胞受体 (TCR) 免疫治疗的理想标.
• 人类白细胞抗原 (HLA) 在MCC表达的下调阻碍了T细胞的识别,需要有针对性的策略.

研究的目的:

• 评估TCR基因疗法的有效性,该疗法针对CPI耐药的转移性MCC中的默克尔细胞多瘤病毒T抗原.
• 研究克服HLA下调的策略,以增强T细胞介导的抗瘤反应.

主要方法:

• 识别了TCR_MCC1,识别了一个局限于HLA-A*02:01.1的T抗原表位.
• 给7名患者用TCR_MCC1 (T_TCR-MCC1) 转化的CD4和CD8T细胞,此前与avelumab进行了淋巴切除化疗或HLA升调疗程 (SFRT/IFNγ).
• 利用带有CD200R-CD28开关受体的异种移植小鼠模型来评估T_TCR-MCC1对HLA下调的MCC细胞的疗效.

主要成果:

• 两名接受先前SFRT或IFNγ治疗的患者经历了瘤回归,其中一人显示大多数病变的回归.
• T_TCR-MCC1细胞透到瘤中,但进展的病变缺乏HLA表达.
• SFRT/IFNγ并没有立即上调HLA;然而,在回归瘤中观察到内源性T细胞反应和HLA上调.
• 在小鼠模型中,CD200R-CD28开关受体使T_TCR-MCC1能够控制HLA降调的MCC细胞并上调HLA.

结论:

• TCR基因疗法具有治疗转移性MCC的潜力,特别是在CPI耐药病例中.
• 应对HLA下调的策略至关重要,例如将TCR疗法与HLA上调方案或共同刺激信号相结合.
• 在现场免疫反应可能会逆转HLA下调,这表明增强免疫疗法疗效的途径.