追逐红:金盐杂质在生物化学测试中假装KRAS活动
Thomas Gerstberger1, Helmut Berger1, Frank H Büttner2
1Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG, Dr. Boehringer Gasse 5-11, A-1121 Vienna, Austria.
Journal of medicinal chemistry
|July 15, 2024
概括
来自金属盐的测试文物,特别是杂质,在高通量屏幕上错误地表示了KRAS抑制剂. 开发了一个金属离子干扰集 (MIIS),以识别和减轻生物化学测试中的这种干扰.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 生物化学 生物化学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 开发小分子抑制剂用于活跃的,GTP载荷的KRAS状态对于临床瘤学至关重要.
- 确定可靠的KRAS抑制剂的化学起点是一个重要的药物化学挑战.
- 对于KRAS抑制剂的初始高通量选工作产生了有希望的结果.
研究的目的:
- 报告从KRAS寻找命中者的活动中学到的知识.
- 解决生物化学查中的测试文物问题.
- 开发和验证一种用于测试中评估金属离子干扰的方法.
主要方法:
- 一个使用生物化学高通量选的KRAS寻找命中者的运动.
- 对化合物强度的调查和测试工件的识别.
- 开发和应用金属离子干扰集 (MIIS) 用于测试验证.
- 在74个不同的测定中对MIIS进行分析,包括无标签的生物物理测定.
主要成果:
- 最初的KRAS抑制剂被发现是金属盐干扰AlphaScreen测试技术所造成的工件.
- 化学合成中的杂物被确定为明显KRAS抑制的来源.
- 与基于发光和光的测试相比,无标签的生物物理测试表明对金属离子干扰的敏感性降低.
- 建立了基于发光和光的测试中金属盐干扰的一般估计.
结论:
- 仔细的测试开发和验证对于避免在药物发现查中出现错误阳性是必不可少的.
- 金属离子干扰组 (MIIS) 是一种有价值的工具,用于对金属离子干扰的前期测试特征和缓解.
- 了解测试技术的局限性,例如金属盐干扰,对于可靠地识别潜在的候选药物至关重要.
