暴露于2,2',4,4'-四博乙烯,通过CMA介导的铁灭,破坏了血液和丸屏障的完整性
Xu Huang1, Yan Fu1, Siyuan Wang1
1Department of Urology, Children's Hospital of Chongqing Medical University, China; Pediatric Research Institute, Chongqing Key Laboratory of Structural Birth Defect and Reconstruction, Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders, National Clinical Research Center for Child Health and Disorders, Children's Hospital of Chongqing Medical University, China.
The Science of the total environment
|July 15, 2024
概括
聚化乙烯-47 (PBDE-47) 通过诱导塞尔托利细胞中的铁亡,导致男性生殖毒性. 这发生在GPX4通过伴侣介导的自驱动的降解过程中,破坏了血液-丸屏障并损害了精子生产.
科学领域:
- 环境毒理学环境毒理学
- 生殖生物学 生殖生物学
- 细胞机制 细胞机制
背景情况:
- 聚化二乙烯 (PBDE),特别是PBDE-47,是已知的环境污染物,可累积并导致男性生殖功能障碍.
- 在PBDE-47诱导的精子发生障碍背后的确切机制,特别是针对塞尔托利细胞和血液丸屏障 (BTB),仍然不清楚.
研究的目的:
- 阐明PBDE-47破坏精子生成并损害BTB完整性的分子机制.
- 调查PBDE-47暴露后塞尔托利细胞中铁和相关途径的作用.
主要方法:
- 雄性斯普拉格-道利大鼠被暴露在PBDE-47 (10或20毫克/体重) 中30天.
- 在孤立的塞尔托利细胞上进行RNA测序 (RNA-seq),以确定差异表达的基因.
- 在丸和塞尔托利细胞中评估了铁亡标记物,BTB完整性和伴侣介导自 (CMA) 组件 (LAMP2a,HSC70).
- 使用抑制剂和淘汰策略 (ferrostatin-1,Lamp2a淘汰) 来验证发现.
主要成果:
- 暴露于PBDE-47破坏了BTB完整性和精子生成,导致丸和塞尔托利细胞的铁亡.
- RNA-seq揭示了铁和 lysosomal 途径中的丰富.
- 费罗斯塔丁-1治疗恢复了塞尔托利细胞的结节功能.
- 暴露于PBDE-47显著降低了谷氨过氧化酶4 (GPX4) 和上调的CMA标记物 (LAMP2a,HSC70).
- 通过防止GPX4降解和恢复BTB功能,Lamp2a敲击抑制了ferroptosis.
结论:
- 在塞尔托利细胞中,PBDE-47通过伴侣介导的自取决于GPX4.4的降解诱导铁亡.
- 这一过程导致BTB相关蛋白的表达减少,最终导致BTB破坏和精子生成功能障碍.
- 针对CMA介导的GPX4降解,为PBDE-47诱导的生殖毒性提供了潜在的治疗策略.
