开发Zalfermin,一种长效蛋白质溶解稳定FGF21类似物
Kristian Sass-Ørum1, Tina Møller Tagmose1, Jørgen Olsen1
1Novo Nordisk A/S, Global Research Technologies, DK-2760 Maaloev, Denmark.
Journal of medicinal chemistry
|July 16, 2024
概括
扎尔弗林是一种新型纤维细胞生长因子21 (FGF21) 模拟剂,是为了提高稳定性和有效性而设计的. 这种蛋白质修饰策略导致一种强大的类似物用于治疗与代谢功能障碍相关的脂肪肝炎.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 内分泌学 在内分泌学.
背景情况:
- 自然纤维细胞生长因子21 (FGF21) 激素具有固有的药用性挑战.
- 这些局限性阻碍了其对代谢疾病的治疗潜力.
研究的目的:
- 开发zalfermin,一种FGF21模拟剂,旨在提高稳定性和疗效.
- 为了解决治疗应用本地FGF21的局限性.
主要方法:
- 使用蛋白质工程技术解决了除化 (Asp121 转为 Gln) 和氧化 (Met168 转为 Leu) 等问题.
- 通过氨酸延长防止了N端降解,并且抑制了C端代谢.
- 一种C18脂肪二酸被结合,通过可逆蛋白结合来增长半衰期 (t1/2).
主要成果:
- 扎尔弗明显示稳定性和药理动力学得到改善 (53h t1/2在Cynomolgus子中).
- 修改后的模拟物保留了FGF受体复合物的强烈激活,具有选择性.
- 在饮食诱导的肥胖小鼠中观察到显著的体重减轻.
结论:
- 扎尔费尔明是一种成功设计的FGF21模拟剂,具有增强的药用性和治疗潜力.
- 开发的模拟药物显示出治疗代谢功能障碍相关的脂肪肝炎和相关疾病的前景.
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