MDFit:自动化分子模拟工作流允许对连接体-蛋白质动态进行高吞吐量评估
Alexander C Brueckner1, Benjamin Shields2, Palani Kirubakaran3
1Molecular Structure & Design, Bristol Myers Squibb, Princeton, NJ, 08540, USA. bruecknera15@gmail.com.
Journal of computer-aided molecular design
|July 16, 2024
概括
我们开发了一种用于分子动力学 (MD) 模拟蛋白质-连接体复合体的自动化工作流. 这种方法使用机器学习 (ML) 模型和模拟指纹 (SimFP) 来高效地排列连接体并预测结合结果.
科学领域:
- 计算化学和结构生物学
- 药物发现和药物化学
背景情况:
- 分子动力学 (MD) 模拟提供了对联体蛋白动力学的详细见解,超越了基于刚性结构的方法.
- 传统的MD设置,执行和分析是复杂和耗时的,阻碍了大规模的连接体库评估.
- 需要精简的计算方法来有效地评估药物开发的多种联结体集.
研究的目的:
- 介绍一个自动化工作流程,用于设置,运行和分析蛋白质 - 连接体复合体的Desmond MD模拟.
- 引入模拟指纹 (SimFP) 来捕获蛋白质-连接体兼容性并实现连接体排名.
- 展示在SimFPs上训练的ML模型的应用,用于预测具有约束力的测试结果和推断关键相互作用.
主要方法:
- 开发了一个自动化工作流程,将Desmond MD模拟与机器学习 (ML) 模型集成在一起.
- 输入:预先对接的配体库和准备的蛋白质结构.
- 输出:每个连接体的模拟指纹 (SimFP),使ML模型训练能够预测结合和推断相互作用.
主要成果:
- 工作流自动化MD模拟设置,执行和分析,生成SimFPs以实现高效的连接物排名.
- SimFPs捕捉了关键的蛋白质 - 连接体相互作用动态,促进了口袋优化.
- 在SimFPs上构建的ML模型成功地预测了结合性测试结果,并为各种连接体集划出了结构-活性关系 (SAR) 趋势.
结论:
- 使用SimFP的自动化MD模拟工作流显著简化了对大型连接体库的评估.
- 基于SimFPs的ML模型为预测结合亲和力和理解SAR提供了一种多功能方法,容纳了化学多样化的配体.
- 这种方法有助于通过高效地分析蛋白质-连接体相互作用和预测生物活性来识别有力的候选药物.
