光标记的皮罗隆向细胞内菌结合部位的化学因子受体CCR1的光标记的皮罗隆向
Lara Toy1, Max E Huber1, Minhee Lee2
1Department of Chemistry and Pharmacy, Medicinal Chemistry, Friedrich-Alexander-University Erlangen-Nürnberg, Nikolaus-Fiebiger-Straße 10, Erlangen 91058, Germany.
ACS pharmacology & translational science
|July 18, 2024
概括
研究人员开发了第一个光配体,用于CC化学因子受体1型 (CCR1) 细胞内全结合部位. 这种新的工具,LT166,可以实现高通量选,并区分不同的连接体结合类型用于药物发现.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 生物物理学的生物物理.
背景情况:
- CC化学因子受体1型 (CCR1) 是一种针对炎症和免疫疾病的G蛋白结合受体 (GPCR).
- 现有的CCR1的药物发现方法缺乏高通量能力,并且在细胞内和细胞外连接物结合之间没有明确的区别.
研究的目的:
- 开发第一个光配体,准CCR1.1的细胞内全结位 (IABS).
- 创建一个多功能工具,用于CCR1.1的非放射性,高通量结合研究.
- 为了确定CCR1抑制的新化学型,对CCR2具有选择性.
主要方法:
- 基于结构的设计和合成标有四甲基胺 (TAMRA) 的CCR1配体.
- 开发LT166 (化合物12) 作为IABS结合的光追踪剂.
- 基于NanoBRET的结合试验的应用,用于无细胞和细胞研究.
- 竞争测试是为了区分细胞内和细胞外联体结合.
- 查具有CCR1/CCR2选择性的新型CCR1抑制剂.
主要成果:
- LT166 (12) 被开发为一种多功能光CCR1联体,用于高通量NanoBRET结合研究.
- LT166可以直接检测细胞内所有性配体,并监测细胞外对抗剂.
- 建立了一个简单的非放射性方法来区分IABS配体和细胞外调节器.
- 针对CCR1细胞内抑制的新型化学型被确定具有较高的CCR1/CCR2选择性.
- 化合物23通过抑制β-arrestin招募,证明了功能性的CCR1/CCR2选择性和反向激素作用.
结论:
- 光CCR1配体LT166 (12) 是推动CCR1向药理学和药物发现的一个有前途的工具.
- 这项研究提供了一种新的,高效的,非放射性方法来研究CCR1连接体相互作用.
- 这些已识别的化合物为开发针对炎症和免疫疾病的选择性疗法提供了潜力.
