针对IBD风险变体GPR65的小分子探针 I231L通过正调制改变了细胞因子信号网络
Ilona Neale1, Clark Reddy1, Zher Yin Tan1,2
1Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA.
Science advances
|July 19, 2024
概括
研究人员确定了激活GPR65受体的小分子,GPR65受体是炎症和疾病期间免疫反应的关键参与者. 这一发现通过调节免疫细胞信号传递,为自身免疫和炎症疾病提供了新的治疗策略.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- GPR65是一种质子感应的G蛋白合受体,存在于免疫细胞中,对维持组织平衡至关重要.
- 与炎症和瘤相关的细胞外pH值降低会影响GPR65的活动.
- 像I231L一样,GPR65的遗传变异与自身免疫性疾病 (例如IBD) 有关,并损害免疫功能.
研究的目的:
- 识别在低pH值下增强GPR65活性的小分子.
- 研究调节GPR65对炎症疾病的治疗潜力.
主要方法:
- 查GPR65.65的阳性基调制剂 (PAMs).
- 在人类和小鼠的GPR65 ортолог中测试已识别的调节器.
- 使用化学探针BRD5075评估对树突细胞细胞因子和化学因子程序的影响.
主要成果:
- 发现了新型PAMs,可以激活人类和小鼠GPR65.5.
- 证明化学探针BRD5075调节了树突细胞中的免疫信号.
- 验证GPR65作为免疫调节的目标.
结论:
- GPR65的小分子强化为炎症和自身免疫性疾病提供了一个有前途的治疗途径.
- 准GPR65可以调节免疫细胞反应,特别是细胞因子和化学因子的产生.
- 开发的化学探针将有助于进一步研究GPR65的生物学及其在疾病中的作用.
