对校准的PP3/BP4计算建议的证据产量的评估
Sarah L Stenton1, Vikas Pejaver2, Timothy Bergquist3
1Program in Medical and Population Genetics, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA; Division of Genetics and Genomics, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA.
概括
这项研究使用计算工具分析了人类基因组中的罕见误解变异. 很少有变体符合强有力的证据标准,这表明目前的方法不太可能在临床诊断中过分分类致病变体.
科学领域:
- 基因组学就是基因组学.
- 计算生物学 计算生物学
- 临床遗传学 临床遗传学
背景情况:
- 精确的变体分类对于诊断罕见遗传疾病至关重要.
- 计算工具越来越多地用于评估变体的病原性.
- 标准化指南 (ACMG/AMP) 包含计算证据 (PP3/BP4).
研究的目的:
- 量化人类基因组中满足特定计算证据强度 (PP3/BP4) 的罕见误解变异.
- 根据ClinGen校准的建议来评估这些发现.
- 评估对临床诊断中变异分类的潜在影响.
主要方法:
- 从300个罕见疾病试验者的基因组序列中分析误解变异.
- 使用计算预测工具 (BayesDel,MutPred2,REVEL,VEST4) 来获得PP3_强证据和BP4_中等证据.
- 检查了与疾病相关的基因和全基因组的变异数.
主要成果:
- 每个试验对象中一个罕见的误解变异的中位数在与疾病相关的基因中达到PP3_Strong.
- 大多数变体都获得了BP4证据或是不确定的.
- 全基因组分析显示,与与疾病相关的基因相比,PP3_Strong变体增加了2.6倍.
结论:
- 每个试验对象的数量有限的变体满足了强大的计算证据标准 (PP3_Strong/PP3_Moderate).
- 这种模式既适用于与疾病相关的基因,也适用于全基因组.
- 目前的计算建议不太可能导致在临床环境中过度的致病变体分类.
