发现阶段农业化学预测安全评估使用高含量"体外"数据来估计"体外"的毒性起点

科学领域:

• 毒理学和药理学 毒理学和药理学
• 计算化学的计算化学
• 农业化学研究 农业化学研究

背景情况:

• 细胞绘画和转录学等体外细胞测试对农业化学发现有价值.
• 将体外度转化为体外暴露仍然是一个重大挑战.
• 基于生理学上的药理动力学 (PBPK) 建模为体外到体外抽取 (IVIVE) 提供了一个框架.

研究的目的:

• 评估PBPK建模在预测体内 (大鼠肝) 转录组和基起点 (PODs) 的准确性,从体内 (大鼠肝细胞或人类HepaRG) 数据.
• 为了比较两个PBPK模型的预测性能:ADMET预测器和httk R包.
• 评估来自HepaRG细胞的细胞涂料数据对预测体内POD的有用性.

主要方法:

• 利用了来自实验室老鼠肝细胞和人类HepaRG细胞的转录和细胞绘制数据.
• 雇佣了PBPK建模,特别是ADMET预测器和httk R包,用于IVIVE.
• 将预测的体内POD与实际体内老鼠肝脏转录和顶端POD进行了比较.

主要成果:

• 与ADMET预测器相比,httk R包在预测体内POD方面表现出更高的准确性.
• 在体外转录性POD与PBPK建模相结合时,可用于估计大鼠肝脏的顶部和转录性POD.
• 来自HepaRG细胞的细胞绘画数据也为预测体内PODs做出了贡献,尽管准确度不高.

结论:

• PBPK建模,特别是使用httk R包,使农业化学研究的定量IVIVE成为可能.
• 含量高的体外数据,包括转录学和细胞绘画,可以以合理的准确性转化为体外相关性.
• 这种方法支持在早期发现计划中明智地选择农业化学模拟物,与监管重要性保持一致.