加斯德明D介导的线粒体新陈代谢在胚胎发育过程中通过LDHA协调神经发生

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 细胞生物学 细胞生物学
• 发展生物学 发展生物学

背景情况:

• 调节性细胞死亡,包括烧死,对于清除神经干细胞增殖过程中的DNA损伤在皮层发育中至关重要.
• 在DNA损伤反应途径的缺陷可以导致异常的神经发生和神经发育障碍.

研究的目的:

• 调查GSDMD介导的皮质细胞灭菌在皮层发育中的作用及其与代谢平衡的联系.
• 探索向代谢途径治疗神经发育障碍的潜力.

主要方法:

• 使用了一种缺乏GSDMD介导的烧灭症的小鼠模型.
• 分析了DNA损伤传感器通路,神经发生和线粒体功能.
• 研究的代谢途径包括氧化酸化,糖解和乳酸盐生产.
• 研究了AMPK/PGC-1α通路,Aifm3,p38MAPK和NF-κB信号传递.

主要成果:

• 由于没有GSDMD介导的热,导致缺陷的DNA损伤传感器通路.
• 在成年小鼠中,GSDMD缺乏导致异常的神经发生和自闭症类行为.
• GSDMD通过AMPK/PGC-1α/Aifm3轴调节线粒体电子运输链组织,促进向糖解转换.
• 神经前体细胞的代谢稳定性受损和乳酸生产增加,通过p38MAPK和NF-κB信号破坏皮质发育.
• 抑制糖解和乳酸盐的产生,挽救了神经前体细胞的异常增殖.

结论:

• 通过GSDMD介导的热是维持新陈代谢平衡和正确皮质发育的关键.
• 一个由GSDMD调节的新型代谢轴将热与神经前代细胞中的代谢重编程联系起来.
• 针对这种GSDMD调节的代谢轴为神经发育障碍,包括自闭症,与基因毒性压力相关的潜在治疗策略提供了潜在的治疗策略.