在急性髓性白血病中C-JUN过度表达的CAR-T细胞:临床前表征和I期试验
Shiyu Zuo1,2, Chuo Li1,2,3, Xiaolei Sun1,2
1State Key Laboratory of Experimental Hematology, National Clinical Research Center for Blood Diseases, Haihe Laboratory of Cell Ecosystem, Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Tianjin, China.
Nature communications
|July 22, 2024
概括
在仿真抗原受体 (CAR) T 细胞中过度表达C-JUN可以改善它们对抗急性髓性白血病 (AML) 的功能. 这种方法在I期试验中进行了测试,显示出有前途的抗白血病活性和可管理的安全性.
科学领域:
- 免疫治疗是一种免疫疗法.
- 癌症生物学 癌症生物学
- 细胞信号传输 细胞信号传输
背景情况:
- 化学抗原受体 (CAR) T细胞在治疗急性髓性白血病 (AML) 中表现出有限的有效性.
- 由于特定的信号通路缺陷,与B细胞白血病不同的是,CAR T细胞暴露于髓性白血病时会遇到功能障碍.
研究的目的:
- 调查在AML中CAR T细胞功能障碍背后的机制.
- 评估用于AML治疗的CAR T细胞中增强C-JUN信号的治疗潜力.
- 在AML的I期临床试验中评估C-JUN过度表达的CAR T细胞的安全性和有效性.
主要方法:
- 在暴露于髓质白血病和B细胞白血病时,对CAR T细胞激活和信号通路的比较分析.
- 对CAR T细胞进行基因工程,以过度表达C-JUN.
- 进行一项开放的,单臂的I期临床试验 (NCT04835519),以评估C-JUN过度表达的CAR-T细胞在AML患者中.
主要成果:
- CAR T细胞显示AML的激活和细胞分解功能受损,与,ZAP70,ERK和C-JUN信号的缺陷有关,部分原因是AML细胞的CD155表达高.
- 过度表达C-JUN,但不是其他信号组件,通过通过ERK信号或转录激活来增强辅助刺激分子和细胞因子,显著恢复了抗瘤功能.
- 第一期试验报告了四名接受治疗的患者中发生的一例剂量限制性毒性 (4级) 和三例细胞因子释放综合征 (1-2级) 的病例. 两名患者没有检测到骨髓爆发,一名患者显示爆发减少.
结论:
- 过度表达C-JUN可以克服AML中的CAR T细胞功能障碍.
- 增强的C-JUN信号复原CAR T细胞的抗瘤活性,为改善AML的免疫疗法提供了潜在的策略.
- 该I期试验表明,C-JUN过度表达的CAR T细胞在AML中具有潜在的治疗疗效,毒性可控.
