双硫胺-2-基醇验证了GroES/EL Chaperone系统作为一个可行的抗生素标
Jack Godek1, Jared Sivinski2, Edmond R Watson3
1College of Medicine, Department of Pharmacology and Therapeutics, Center for Inflammation Science and Systems Medicine, The Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation and Technology, University of Florida, 130 Scripps Way, Jupiter, Florida 33458, United States.
我们确定了针对GroES/GroEL护送系统的bis-sulfonamido-2-phenylbenzoxazoles (PBZ). 这项验证证实GroES/GroEL是一种有前途的抗生素向细菌病原体.
科学领域:
- 微生物学
- 结构生物学
- 药物发现
背景情况:
- 在细菌蛋白折叠过程中,GroES/GroEL护卫系统是必不可少的.
- 针对GroES/GroEL的小分子抑制剂是潜在的抗生素.
- 之前的研究发现了抑制剂,但没有证实GroES/GroEL是细胞标.
研究的目的:
- 确定二硫胺-2-糖醇 (PBZ) 抑制剂的细胞标和作用机制.
- 验证GroES/GroEL护送系统作为一个可行的抗生素点.
主要方法:
- 用冷电子显微镜 (cryo-EM) 确定抑制剂结合部位.
- 细胞记者测量以确认目标在体内的接触.
- 对不同类 Chaperonin 的抑制功效的生物化学特征.
- 使用突变菌株和异种表达的细胞救援实验.
主要成果:
- 化EM显示PBZ化合物在GroEL环环接口 (RRI) 结合.
- PBZ1038强烈抑制了格拉姆阴性沙佩罗宁,但对格拉姆阳性沙佩罗宁的活性较低.
- 细胞测定和救援实验证实GroEL是PBZ1038的目标,导致抗菌作用.
结论:
- PBZ1038通过抑制GroES/GroEL护送系统而起作用.
- 作为一个有前途的抗生素点,GroES/GroEL护送系统得到了验证.
- 进一步开发GroES/GroEL抑制剂可能会导致新的抗菌疗法.
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